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STEP1　臨床患者に即したPI(E)CO
【評価を行った日付】
　2016年12月11日
【臨床状況のサマリー】
　片側膝関節水腫によるADL低下のため訪問診療を開始したばかりの93歳女性。関節水腫は整形外科で診断・治療を受け、訪問リハビリテーションも行い独歩が可能な程度には回復傾向。認知症（詳細は未評価だが重度には相当）、脂質異常症、高血圧はあるが訪問開始時点で内服薬はなし。隣の家に住む娘が介護しながら独居で生活している。娘が監視カメラで様子を見守っているが、夜間不眠があり一晩中うろうろ動いていていることがあり、娘も心配で眠れないとのことで以前効果があったというレンドルミン処方を希望された。レンドルミンを開始したが効果がなかったため、睡眠リズムを整えるラメルテオンであれば転倒の大きなリスクにはならずに状況を改善できる可能性があるかと考え論文を調べた。

　　P；高齢（65歳以上）の不眠症患者に
　　I(E)；ラメルテオンを投与すると
　　C；プラセボ薬を投与したときと比べ
　　O：睡眠時間は増えるか / 転倒など有害な副作用は増えるか

STEP2　検索して見つけた文献の名前
【見つけた論文】
A 2-night, 3-period, crossover study of ramelteon’s efficacy and safety in older adults with chronic insomnia

STEP3；論文の評価
STEP3-1.論文のPECOは患者のPECOと合致するか？
　P；65歳以上の高齢者に
　　組み入れ基準…最低3か月続く週3-4晩の不眠を伴うDSM-Ⅳで診断される特発性不眠症患者で、不眠に起因する日中の障害や悩みを抱え、
　　　　　　　　　BMI18～34、自己申告の就寝時間が午後8:30～午前12時の者
　　除外基準…1年以内に重大な精神または医学的疾患、5日以内に睡眠サイクルに影響しうる薬・サプリメントを服用、3週間以内に他に中枢神経に
　　　　　　　作用する薬を服用、3か月以内に睡眠に影響を及ぼしうる食事や運動や就労状況の著しい変化、7日以内に3回以上時差の境界線を越えた
　I(E)；ラメルテオン4mgまたは8mgを投与すると、
　C；プラセボ薬を投与した場合に比べ、
　O；治療効果…入眠までにかかった時間、全睡眠時間、睡眠効率、中途覚醒の回数、睡眠開始から覚醒までの時間、自己申告の評価（sSL,sTST,sNAW,
　　　　　　　睡眠に戻るまでの困難さ、主観的睡眠の質）が改善するか
　　　副作用…残存薬理効果や副作用は増加するか
→患者のPECOと　(合致する　・　多少異なるがOK　・　大きく異なるため不適切)

STEP3-2　論文の研究デザインの評価；内的妥当性の評価
①研究方法がRCTになっているか？隠蔽化と盲検化はされているか？
　→ランダム割り付けが　（　されている　・　　されていない　）※ただし方法は記載なし
　→隠蔽化が（　されている　・　　されていない　・　不明 ）
　→盲検化が（　されている　・　一部されている　・　　されていない　・記載なし　）※ただし盲検の対象が何なのか記載なし
実際のTableで介入群と対照群は同じような集団になっているか？
　→（　介入群・対照群の検討なし　）
② 解析方法はITT(intention to treat)か？
　→そもそも脱落者なし

STEP3-3　論文で見いだされた結果の評価
Outcomeについて、以下の値を確認する
【① 治療効果の有無； P値を確認する】
　治療効果…客観的指標のLPS：睡眠潜時、TST：睡眠時間、Sleep efficiency：睡眠効率のp値はいずれも＜0.05、
　　　　　 主観的指標のほとんど（ramelteon4mgのsSL以外）のp値は＞0.05
　残存薬理効果、副作用…残存薬理効果に優位差はないとされているがp値はいずれも＞0.05、副作用は統計学的な評価がされていない

【②治療効果の大きさ；比の指標と差の指標を確認する】
●RR(あるいはHR・OR)を確認する
●ARRとNNTを計算する
　※P値で有意差が出たものについて計算
　治療効果は計算できない

【③治療効果のゆらぎ；信頼区間を確認する】
　信頼区間の記載なし

STEP4　患者への適用
【①論文の患者と、目の前の患者が、結果が適用できないほど異なっていないか？】
　睡眠リズムが大きく損なわれた超高齢認知症患者に対して効果があるかどうかは断言できないが、参考にはなる。

【②治療そのものは忠実に実行可能か？】
　生活指導は困難
　服薬管理は娘が行っており内服可能

【③重要なアウトカムはコストや害を含めて全て評価されたか？】
　コスト：ラメルテオン8mg82.5円/錠と比較的高価（一般的な睡眠薬の内マイスリー以外は1錠20円台以下が多い
　　　　　Ex. レンドルミン0.25mg27.5円/錠、マイスリー5mg49.6円/錠）
　副作用：検討が不十分。本患者で重要と思われる転倒リスク、長期間服用した場合のリスクも検討されていない。

【④患者の考え・嗜好はどうなのか？】
　統計的に客観的睡眠を改善するとしてもその効果自体は小さく、最も意味のある主観的睡眠はほとんど改善しない。
残存薬理効果や副作用は十分検討されているとはいいがたいが、処方しない根拠になるほど大きなリスクはなさそう。
ただし本症例の真のアウトカムは「娘の心配や睡眠時間の改善」かもしれないので、多少なりとも客観的睡眠を改善するのであれば投与を試す意義はあると思われる。

＊略語
　LPS（Latency to Onset of Persistent Sleep）：睡眠潜時…寝入りまでの時間
　TST（Total Sleep Time）：全睡眠時間
　Sleep efficiency：睡眠効率…就床時間中の睡眠時間の割合
　WASO（Waking After Sleep Onset）：中途覚醒時間
　SL（Sleep Time）：入眠潜時…就床から入眠までの時間

【開催日】
2016年12月14日（水）

－文献名－
ROBBINS, JoAnne, et al. Comparison of 2 Interventions for Liquid Aspiration on Pneumonia Incidence A Randomized Trial. Annals of internal medicine, 2008; 148（7）: 509-518.

－この文献を選んだ背景－
・60歳代、80歳代の嚥下機能が低下した認知症患者に対しとろみ剤を使用する症例が最近あった。その内一例はムセが続いたためさらにとろみを
　足すか相談した。
・また脳梗塞後遺症で嚥下機能が低下した認知症のない80歳男性を嚥下造影検査（VF）など精査目的に紹介し、とろみ剤使用を指導されたが、
　本人が好まずとろみ剤は使用していない。とろみ剤は美味しくなくなると聞くし、仕方がないかな〜と感じた。その後そもそもどれほどの
　効果があるのか気になった。
・PubMedで「Thickened Fluid」「dysphagia」「aspiration」を組み合わせ検索するなかで見つけ読んでみた。

－要約－
【Introduction】
　誤嚥性肺炎は嚥下障害のある虚弱高齢者において良くあることで、多くの人が嚥下障害による栄養失調・脱水症・肺炎・QOL低下のためケアを必要としている。これらの患者の誤嚥防止のための介入は日常的に用いられているが、その介入の有効性についてはほとんど知られていない。

【Method】
　ランダム化並行群間比較試験。期間は1998年6月9日から2005年9月19日までのうちの3ヶ月間。
　47の急性期病院および79の亜急性期住居施設（subacute residential facilities）の515人で、スプーン3mlのサラサラな液体を嚥下するとき、あるいは、嚥下造影検査時や嚥下時に 特に介入なしに誤嚥をみとめられた際に研究へ登録された。誤嚥は、声帯下に観察されたバリウムとして定義された。顎を引いた姿勢でサラサラ液体、ニュートラルな頭位でネクター様の液体、ニュートラルな頭位でハチミツ様の液体の3群にラムダムに割り当つけられた。

Inclusion criteria：50歳〜95歳の認知症あるいはパーキンソン病患者。
Exclusion criteria：過去一年の喫煙、現在のアルコール乱用、頭頸部癌の既往、20年以上のインスリン依存性の糖尿病、経鼻胃管、
　　　　　　　　　進行性や感染性の神経疾患、6週以内の肺炎。

参加者は、誤嚥が疑われた場合、嚥下造影検査を受けた。

一時アウトカム：明らかな肺炎（胸部レントゲンによる診断、あるいは38度以上の持続する発熱、聴診所見、白血球を認める痰のグラム染色、
　　　　　　　　呼吸器病原菌を認める痰培養の4つのうち3つ以上を満たすもの）
　　　　　　　　疑わしい肺炎とは、上記の胸部レントゲンでの診断以外の4つのうち2つ満たすものと定義。
二次アウトカム：明らかな肺炎あるいは死亡

【Result】
　対象者：515人がランダム割り付けされ顎を引いた姿勢でサラサラ液体259名、とろみ液体は256名でその内訳はネクター様の液体133名、
　　　　　ハチミツ様の液体123名です。

Figure 2　顎を引いた姿勢ととろみ液体による肺炎の累積罹患率

一次アウトカム：カプランマイヤー曲線で三ヶ月間の肺炎の累積罹患率は、
　顎を引く姿勢0.098（24事例）、とろみ液体0.116（28事例）(hazard ratio [HR], 0.84 [95% CI, 0.49 to 1.45]; P = 0.53)
とろみ液体のネクターとハチミツ様とでも比較しているが、
　ネクター様液体0.084（10事例）、ハチミツ様液体0.150（18事例）( [HR], 0.50 [95% CI, 0.23 to 1.09]; P = 0.083)

二次アウトカム：カプランマイヤー曲線で三ヶ月間の肺炎あるいは死亡の累積罹患率は、
　顎を引く姿勢0.180（46事例）、とろみ液体0.183（46事例）(HR, 0.98 [95％CI, 0.65 to 1.48]; P = 0.94)
とろみ液体のネクターとハチミツ様とでも比較しているが、カプランマイヤー曲線で三ヶ月間の肺炎あるいは死亡の累積罹患率は、
　ネクター様液体0.163（21事例）、ハチミツ様液体0.205（25事例）(HR, 0.76 [CI, 0.43 to 1.36]; P = 0.36)

Table2は 顎引き姿勢、とろみ（ネクター様・ハチミツ様）液体のそれぞれの群での有害事象、入院、死亡をまとめた表です。
少なくとも1回の脱水、尿路感染、発熱を発症した患者は、とろみ群で顎を引く群よりも多く9％対5％（[CI, 0.3 to 9 ％]; P = 0.055））であった。

【Discussion】
・老人ホームの脳卒中・認知症・パーキンソン病における罹患率は20〜40％ですが、登録患者全員の3ヶ月肺炎の累積罹患率は11％と低かった。
　無治療群のサンプルがないため、介入の結果が表しているこの低い比率か他のケアがもたらす変化かどうか判断できない。
・肺炎の罹患率ですが、ネクター様液体0.084（10事例）、ハチミツ様液体0.150（18事例）( [HR], 0.50 [95% CI, 0.23 to 1.09]; P = 0.083)
　ハチミツ様液体の患者の肺炎時入院期間の中央値がより長く、ネクター様液体はハチミツ様液体より気道からの除去が容易であるかもしれない。
　液体が粘性であればあるほどより安全に摂取するという前提はベッドサイドや嚥下造影検査に基づいている。（目の前で誤嚥を生じていないだけ。
　粘度が高ければ、目の前で誤嚥しないよね。しかし、ゆっくり誤嚥しているよね。ってことを言っている？）
・嚥下障害があっても、サラサラな液体で味や食感を楽しめる顎を引いた姿勢は選択肢になる。
　あるいは嚥下プロセスのトレーニングや監視を要さないネクター様の液体も合理的な選択である。

【開催日】
　2017年2月1日（水）

－文献名－
Rawshani, Araz, et al. “Association between socioeconomic status and mortality, cardiovascular disease, and cancer in patients with type 2 diabetes.” JAMA Internal Medicine 176.8 (2016): 1146-1154.

－要約―
※前提：スウェーデンは医療へのアクセスや利用について、社会経済的側面でほぼ間違いなく世界で最も公平な国のうちの一つである。

研究の重要性：
　2型糖尿病患者において、医療への公平なアクセスがあり重要な交絡因子を調整したうえで、社会経済的状態と全死因死亡、心血管関連死、糖尿病関連死、癌死亡率との間に関連があるかは、検討されたことがない。

目的：
　2型糖尿病患者において、所得、教育水準、婚姻状況、出生地が、全死因死亡、心血管死、糖尿病関連死、癌死亡と独立して関連しているかどうかを評価する。

デザイン、設定、参加者：
　Sweden National Diabetes Register（2003年1月1日から2010年12月31日まで）に登録された70歳以下の2型糖尿病患者217364人を調査対象とした。イベント発生まで平均5.6年間追跡した。最大17の共変量を有するCOX比例ハザード回帰モデルを用いて解析した。

メインアウトカム：
　全死因死亡、心血管死、糖尿病死、癌死亡率

結果：
　217364人は平均年齢58.3歳、男性60.2%。19105人が死亡し、そのうち11423人（59.8%）が心血管死、6984人（36.6%）が糖尿病関連死、6438人（33.7%）が癌による死亡だった。完全調整モデルを用いた既婚者の（独身者に対する）ハザード比は全死因死亡0.73(95% CI, 0.70-0.77), 心血管死0.67 (95% CI, 0.63-0.71), 糖尿病関連死0.62 (95% CI, 0.57-0.67)だった。婚姻状況は全癌死亡には関連していなかったが、既婚者の男性は独身男性に比べて前立腺癌の死亡率が低かった（ハザード比0.67 (95% CI, 0.50-0.90)）。収入の五分位の最低位は最高位と比べたハザード比は全死因死亡1.71 (95% CI, 1.60-1.83), 心血管死1.87 (95% CI, 1.72-2.05), 糖尿病関連死1.80 (95% CI, 1.61-2.01), 癌死亡率1.28 (95% CI, 1.14-1.44)だった。非西洋移民の全死亡死因、心血管死、糖尿病関連死、癌死亡率はネイティブスウェディッシュと比べて、それぞれ0.55（95％CI、0.48-0.63）、0.46（95％CI、0.38-0.56）、0.38 95％CI、0.29-0.49）、および0.72（95％CI、0.58-0.88）だった。大学の学位を持ってる者は教育年数が9年（スウェーデンの義務教育年数）以下のものと比べて全死亡者数、CV、糖尿病関連死亡率、癌死亡率のハザード比は、それぞれ0.85（95％CI、0.80-0.90）、0.84（95％CI、0.78-0.91）および0.84（95％CI、 0.93）だった。

結論：
　社会経済的状態は全死因死亡、心血管死の強力な予測因子だった。

ディスカッション：
　リスクファクターと共変量を調整しても社会経済的状態の影響を排除できなかったという事実は、リスクファクターのコントロールがこれらの較差を縮小することに効果がないことを意味するわけではない。
　社会経済的状態が悪いことは、心理社会的ストレス、失業、財政難、不健康な習慣、健康上の障害、危険な地域に住む、社会的支援の欠如、不十分な結束と結びついている。
　非西部から西部へ移住する個人は、母国では選択された強力なサブグループであるため、スウェーデン出身者より結果が良かったと考える。

Limitation：
　アルコール消費についてのデータを得られなかった。喫煙は吸うか吸わないか二分変数での評価だった。

【開催日】
　2017年2月1日（水）

―文献名―
A randomized, double-blind comparison of antiepileptic drug treatment in the elderly with new-onset focal epilepsy. Epilepsia 20156(3):450-459,2015.

―この文献を選んだ背景―
　90歳男性。糖尿病、収縮不全を伴う重度大動脈弁狭窄症、C型肝炎による慢性肝硬変、CKD、加齢によるADL低下で訪問診療していた。以前から突然両手が突っ張る発作があったが、診察時に始めて確認した。意識レベルは低下するものの返答もされるためてんかんの部分発作と診断。ADLの低下から病院への受診が困難なため訪問診療が導入になった経緯があり、当院で抗てんかん薬を開始することとした。日本神経学会のてんかんガイドライン2010(2014年度てんかん治療ガイドライン2010追補版)では以下の通り。

　あまりに選択肢が多かったためPubMedで「epilepsy; elderly」で論文を検索し、648本の論文がヒット。その中でガイドラインに記載されている薬剤の効果を比較している論文として上記論文を選択した。

―要約―
【目的】
　新規のてんかん部分発作の診断となった高齢者に対する、カルバマゼピン(CR-CBZ：テグレトール®)、レベチラセタム(LEV：イーケプラ®)、ラモトリギン(LTG：ラミクタール®)の効果を比較すること
　研究前：CBZが頻用されているがそれを支持するエビデンスが不足。CR-CBZとLTGの比較では投薬維持率に差はなく、CR-CBZの方が発作なし率が
　　　　　高く、認容性はLTGが高かった。LEVとLTGの比較試験ではレトロスペクティブで非コントロール試験だった。CBZに対するLTGの非劣性
　　　　　試験はあった。

【方法】
　ランダム化二重盲検並行群間比較試験。2007年1月から2011年8月。ドイツ、オーストリア、スイスの外来や病院の計47ヶ所。対象者は60歳以上の新規のてんかん発作の患者で、痙攣の原因となる急性疾患がなく、この研究の薬剤が禁忌とならない者。患者はランダムに上記の３薬剤に1:1:1の人数比で割り付けられた。投与量は6週間で漸増し決定され、その後さらに52週間で投与継続されたり、痙攣の再燃や認容性に合わせて量を調整した。一次アウトカムは58週目(上記の6週と52週の合計)での投薬の継続率。二次アウトカムは痙攣なしの割合(30週目と58週目)と副作用の頻度。

【結果】
　●対象者：361人の患者がランダム割付され、359人の患者をmodified ITTの対象とした
　　　　　（CR-CBZ=121人、LEV=122人、LTG=117人）（平均年齢71.4歳(60〜95歳)）。

●一次アウトカム：58週目の時点で、LEVの投薬継続率はCR-CBZと比較して顕著に高く(61.5％ vs 45.8％, P=0.02)、LTGと比較しても同様だった(55.6％)。

●二次アウトカム：30週目と58週目の時点での痙攣の無い割合には差はなかった。
　CR-CBZを投与された患者は副作用による投与中止や死亡がLEVの２倍だった（32.2％ vs 17.2％; odds ratio 2.28, 95%CI(1.25〜4.19, p=0.007)）。一方、LTGの中止はその間(26.3％)。

（↓いずれかのグループで、対象者の10％以上に発症した副作用が他のグループでどうだったかの表）

●投与を完遂した者(3グループ合わせて195人)：投与量の中央値は、CR-CBZ 380mg/日(日本では200 〜400mg/日で開始し通常600mg/日くらいが
　維持量)、LTG 95mg/日(日本では25mg/日で開始し漸増して100mg/日で維持)、LEV 950mg/日(日本では通常1000mg/日)だった。

【結論】
　高齢者での部分発作に対して、単剤で治療を開始する場合、1年後の薬剤投与継続割合は、LEVが高かった。それはCR-CBZよりも認容性が高いためだった。LTGの投与継続割合は、その間だったがLEVに近く、大きな差はなかった。
　このRCTによって、高齢者の新規てんかん部分発作に対して、選択薬はLEVであり、LTGはその代替薬になりうる。

【ディスカッション】
　・今回の研究からLEVによる単剤治療をCR-CBZと比較すると、効果の点では同等であり、認容性の点では優れていた。
　・どの薬も推奨量より少ない量で維持できた。このことから高齢者では、認容性の問題から低用量から開始すべきである。
　・LEVの投与継続率が高かったのは、効果の点では同等だったので、認容性の点からだろう。
　・副作用全体の発生については３剤とも差がなかったが、薬剤に関連した副作用発現までの時間はCR-CBZが一番早かった。
　・CR-CBZの内服者の60%でγGTの、15%でALPの上昇を認める。一般的にこれで投薬中止になることは少ないが、密な採血評価は必要である。

【開催日】
　2017年1月18日（水）

―文献名―
Jolien Teepe, Berna DL Broekbuizen, Katberine Lens et al. Disease Course of Lower Respiratory Tract Infection With a Bacterial Cause. Ann Fam Med 2016; 14 (6): 534-539.

―要約―
目的：
　• 細菌感染に由来する咳と、それ以外の咳の経過は異なると思われるが、先行文献は乏しい。
　• プライマリ・ケアの現場では通常細菌検査は行われず、臨床的な判断のもとで加療が行われる。現場の医師は重症化する細菌性の咳を見落としたく
　　ないがため、症状が強い場合に抗菌薬を処方することがある。しかし、こうした対応では副作用の発症、耐性菌の出現を招いてしまう。
　• 抗菌薬による治療を受けなかった場合の細菌性の下気道感染（Lower Respiratory Tract Infection: LRTI）の経過の経過が明らかになれば、
　　初期対応として注意深く経過をみたり、患者の治療経過を予測することができるようになると考えられる。よって本研究では、成人における
　　急性発症の咳について、細菌性LRTIの経過について調べた。

方法：
研究デザインと研究対象者
　• プライマリ・ケアの現場から取得された発現から28日以下の急性発症の咳を伴う成人2,061人のデータ（ヨーロッパの多施設研究GRACE-10 study
　　の二次利用）を用いた。この研究では被験者らはアモキシシリン群とプラセボ群にランダムに割り付けられていたが、今回の解析には疾病の自然
　　経過を反映しているプラセボ群（1,021名）のみを用いた。聴診により明らかに肺炎が疑われる患者（局所的なラ音・気管支音）、全身所見が強い
　　患者（高熱、嘔吐、重度の下痢）、妊娠している患者、ペニシリンにアレルギーがある患者、前月に抗菌薬治療を受けている患者、免疫不全の
　　患者は除外した。
評価項目
　• 症状）4段階のLikert scaleによって以下の症状を記録した：咳、痰、息切れ、喘鳴、鼻汁、発熱、共通、筋肉痛、頭痛、睡眠障害、具合の悪さ、
　　日常生活や仕事の障害、意識障害、下痢。
　• 検体）初診日に痰と鼻咽頭の培養を取得した。細菌検査とウイルス学的検査を実施した。
　• 胸部X線）初診から7日以内、できれば3日以内に取得した。
細菌感染の定義
　• S. Pneumoniae, H. influenza, M. Pneumoniae, B. pertussiss, L. Pneumoniae が気道検体から検出された場合、あるいは血清学的に
　　証明された場合に、細菌感染ありと定義した。
抗菌薬の使用
　• 医師の判断で、必要な場合は適切な抗菌薬投与が行われた。
アウトカム指標
　• 初診から「症状がよくない」と評価された期間、診療から2日目から4日目の重症度、疾病増悪による再診、初診から4週以内に入院が必要となった
　　際の新しい症状および所見、寛解までの期間、日常的な活動や仕事に支障があった期間。

統計解析：
　• 重症度（線形回帰）、期間（Cox回帰）、再診（ロジスティック回帰）を解析。多変量解析の際は調整因子を以下のように定めた：年齢、喫煙、
　　併存疾病（肺・心・糖尿病）、受診までの咳の期間。

結果：
　• 対象者は834名で、細菌性LRTIは162名（19%）に認められた。
　• 起炎菌はS. Pneumoniae, H. influenza（いずれも34.7%）が多かった。
　• 細菌性LRTIの患者には喫煙者が多く（33% vs 24%）、咳の期間が長く（9日 vs 8日）、初診時の患者の訴える重症度が高く（34 vs 30）、
　　レントゲン上の所見が多かった（6% vs 3%）。
　• 62名(7%)の患者に、初診から10日以内に5日以上の抗菌薬使用が認められた。これらの患者は医師の評価する重症度が高かったが（36 vs 31）、
　　年齢や併存疾患は非使用群と差はなかった。
　• 細菌性LRTI患者は2日目から4日目にかけて患者の訴える重症度が有意に高く、症状の増悪のため再診する割合も有意に高かった。
　• X線上肺炎像が認められる患者を除外しても、結果は変わらなかった。
　• 細菌性LRTI群と非細菌性LRTI群にそれぞれ1名ずつの入院があった。死亡例はなかった。
　• 細菌性LRTI群と非細菌性LRTI群では、「症状がよくない」状態について経過に有意な差は認めなかった。
　• 抗菌薬使用者を除外した解析では、症状増悪のための再診が細菌性LRTI群で多かった（23% vs 16%, OR=1.67, 95%CI 1.06-2.63, P=.029）。
　• S. Pneumonia 感染者を除外した解析と、H. influenza 感染者を除外した解析について、それぞれにおいて特に結果は変わらなかった。

考察：
結論
　• 急性の細菌性LTRIはそうでないものよりも症状経過がやや悪いことが明らかになったが、この相違の意義は乏しい。
限界
　• この研究では、非常に重篤で即時紹介された患者は含まれていないので、研究結果は重症患者へ一般化することはできない。
　• 細菌がcolonizationしていた事例も細菌性LRTIに分類された可能性がある。ただし、S. Pneumoniae, H. influenzaは健常者で最大10%ほど
　　colonazationが認められる程度である。COPD患者に, H. influenza のcolonazationが多いが、この研究では5%しか該当しない。
実臨床への意義
　• 細菌性LRTIは非細菌性LRTIと経過は変わらない。継承例は細菌性だとしてもself-limitingであるため、watchful waitingの戦略が検討の
　　余地がある。

【開催日】
　2016年12月21日（水）

―文献名―
Intensive vs Standard Blood Pressure Control and Cardiovascular Disease Outcomes in Adults Aged ≥75 Years: A Randomized Clinical Trial.
JAMA. 2016 Jun 28;315(24):2673-82.

―要約―
【重要性】
　高血圧を有する高齢者の適切な収縮期血圧（SBP）の目標値は明らかではない。

【目標】
　高血圧を有するが糖尿病がない75歳以上の高齢者において厳格降圧薬（120mmHg未満）と標準降圧（140mmHg未満）の効果を比較する。

【デザイン、セッティング、参加者】
　SPRINT試験(米国50歳以上、血圧130〜180mmHgで非糖尿病かつ心血管リスクが高い患者が対象※１)に参加した75歳以上の患者の多施設、無作為化試験。2010年10月20日から登録を開始し、2015年8月20日までフォローアップした。
　※１脳卒中を除いた症候性・無症候性の心血管疾患の既往、CKD、フラミンガムリスクスコア15％以上

【介入】
　参加者をSBP<120を目標とする群（厳格降圧群、n1317）とSBP<140を目標とする群（標準降圧群、n1319）に無作為に割り付けた。

【主要評価項目】
　主要評価項目は、非致死性心筋梗塞、不安定狭心症、非致死性脳梗塞、非致死性急性非代償性心不全、心血管死である。全死亡は副次評価項目である。

【結果】
　2636例（平均年齢79.7歳、女性37.9％）のうち、2510例（95.2％）で完全にフォローアップした。フォローアップ期間の中央値は3.14年で主要評価項目（102イベントvs148イベント、HR0.66、95％CI:0.51-0.85）と全死亡（73例vs107例、HR0.67、95％CI:0.49-0.91）は有意に厳格降圧群で低かった。
　重大な有害事象に群間差はなかった。（48.4％vs48.3％、HR0.99、95％CI:0.89-1.11）
　低血圧の発生は厳格降圧群2.4％、標準降圧群1.4％（HR1.71、95％CI:0.97-3.09）、失神はそれぞれ3.0％と2.4％（HR1.23 95％CI:0.76-2.00）、電解質異常はそれぞれ4.0％と2.7％（HR1.51、95％CI:0.99-2.33）、急性腎障害は5.5％と4.0％（HR1.41、95％CI:0.98-2.04）、転倒による外傷はそれぞれ4.9％と5.5％（HR0.91、95％CI:0.65-1.29）であった。

【結論】
　75歳以上の歩行可能な高齢者では、厳格降圧群で標準降圧群と比較し、致死性心血管イベント、非致死性心血管イベント、全死亡が有意に少なかった。

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P：糖尿病を除く心血管リスクを有する75歳以上の高血圧患者
I：SBP<120mmHgを目標にコントロールする(厳格降圧群)
C：SBP<140mmHgを目標にコントロールする(標準降圧群)
O：非致死性心筋梗塞、不安定狭心症、非致死性脳梗塞、非致死性急性非代償性心不全、心血管死の複合エンドポイント

inclusion criteria：心血管リスク(脳卒中を除いた心血管疾患の既往、CKD、フラミンガムリスクスコア≧15%、75歳以上)
exclusion criteria：2型糖尿病、脳梗塞の既往、6ヶ月以内の症候性心不全、EF<35%、認知症、生命予後3年未満、6ヶ月以内の故意でない10%以上の体重減少、SBP110mmHg未満(起立1分後)

・無作為化：記載あり（方法の記載なし）
・隠蔽化：記載なし
・盲検化：試験の性質上、患者と治療介入者は盲検化できない。outcome評価者は盲検化されている。
・介入群と対照群の背景（table1参照）
　　アスピリン使用とfrailty index（スコアの範囲は０−1で値が高いほどfrailtyは高い）で群間差あり
　　厳格降圧群でアスピリン使用が多い、厳格降圧群でfrail indexが高い
・解析：ITT解析
・結果
　　複合エンドポイントのうち心不全のみ厳格降圧群で有意に減少している、NNT63（table3）
　　内服薬は厳格降圧群で1剤多く、標準降圧薬に比べるとACE、利尿剤、βブロッカーの使用割合が高い（etable2）
　　失神、電解質異常、腎障害は厳格降圧群で多い傾向（etable3）
　　frail indexが高いほど重大な合併症が多い傾向（etable3）

 

―考察とディスカッション―
【考察】
　結果からは外来通院可能なADL（認知症や施設患者は含んでいない）で非糖尿病の心血管リスクが高い75歳以上の高齢者を対象に120mmHg前後に降圧することで心不全が減少することが示された。しかし厳格降圧群ではACE阻害薬/ARB、利尿剤、βブロッカーの処方が多く、それが心不全を抑制した可能性がある。また有意差はつかなかったが厳格降圧群で腎不全、電解質異常などの副作用が多く出る傾向があった。また同様に厳格降圧群ではfrailな患者ほど重大な合併症を起こしやすい傾向があった。

【開催日】
　2016年12月21日（水）

STEP1　臨床患者に即したPI(E)CO
【評価を行った日付】
　2016年11月9日
【臨床状況のサマリー】
　78歳男性、慢性心不全、慢性心房細動あり、イグザレルト10mg，フロセミド20mg，アムロジピン5mgを内服している。当院へ定期通院を切り替えたいという主訴で受診した。初回外来で、2週前から体重が3kg増え、足のむくみが増強し、倦怠感や起座呼吸があると訴えあり。胸部レントゲンでは両側胸水貯留がみられ、心エコーでは収縮能低下（EF38％）、中等度MR、中等度ARがみられた。うっ血性心不全と診断し、フロセミド40mgへ増量したが改善なく、予定入院とした。入院日までフロセミドを60mgへ増量して処方した。入院後はもとのフロセミド60mg内服にラシックス20mg静注を追加した。1週間で著明に下腿浮腫軽減し、体重減少がみられ、起座呼吸や倦怠感も消失した。脱水傾向も認めず、静注を中止しすべて内服へ切り替えようとした。フロセミド80mg内服を検討していたが、上級医のすすめで長時間作用型のループ利尿薬アゾセミド（商品名ダイアート）の存在を知った。アゾセミドは緩徐な利尿効果を示すため、内服直後の頻尿を解消する可能性があるということであった。過去の臨床試験で、フロセミド20mgに対してアゾセミド30mgが同じ尿量排泄を促すということであったので、予定しているフロセミド80mg内服を単純換算するとアゾセミド120mgとなる予定であった。果たして患者の予後やQOL改善に良い影響をもたらすのか疑問に思った。

　P；70台の心房細動を持つ慢性心不全患者．NYHA2度．
　I(E)；ダイアート120mg投与
　C；フロセミド80mg投与
　O：QOL改善

STEP2　検索して見つけた文献の名前
【見つけた論文】
Superiority of Long-Acting to Short-Acting Loop Diuretics in the　Treatment of Congestive Heart Failure– The J-MELODIC Study –. Masuyama T, Tsujino T, Origasa H, Yamamoto K, Akasaka T, Hirano Y, Ohte N, Daimon T, Nakatani S, Ito H. Circ J. 2012;76(4):833-42.

STEP3；論文の評価
STEP3-1.論文のPECOは患者のPECOと合致するか？
　P；年齢中間値71歳で，NYHA2〜3度の慢性心不全のある患者320名
　I(E)；アゾセミド30〜60mg/day
　C；フロセミド20〜40mg/day
　O；2年間の心血管イベントによる死亡またはうっ血性心不全による緊急入院の率を下げる
→患者のPECOと　(合致する　・　多少異なるがOK　・　大きく異なるため不適切)

STEP3-2　論文の研究デザインの評価；内的妥当性の評価
①研究方法がRCTになっているか？隠蔽化と盲検化はされているか？
　→ランダム割り付けが　（　されている　・　　されていない　）
　→隠蔽化が（　されている　・　　されていない　・　不明 ）
　→盲検化が（　されている　・　一部されている　・　　されていない　・記載なし　）
実際のTableで介入群と対照群は同じような集団になっているか？
　→（　なっている　・　なっていない　・　記載なし　）
　PROBE法が採用されている。
　※PROBE法とはProspective, Randomized, Open-labeled Blinded Endpoints（前向きランダム化オープンラベル試験）の略。参加者（患者）と介入実施者（医師）の二者は、経過中、治療群と対照群のどちらに割り付けられたかを知っているが、Outcome評価者はそれを知らずにOutcomeを評価する方法である。（はじめてトライアルシートより（南郷医師のHPより））
② 解析方法はITT(intention to treat)か？
　→ITTが（ されている　・　されていない ）

STEP3-3　論文で見いだされた結果の評価
Outcomeについて、以下の値を確認する
【① 治療効果の有無； P値を確認する】
1）Primary outcome
　心血管イベントによる死亡またはうっ血性心不全による再入院
　介入群23/160，対照群34/160．p＝0.03
2）Secondary outcome
　うっ血性心不全による再入院または心不全の治療薬変更が必要になった
　介入群26/160，対照群36/160．p＝0.048
すべての死亡率
　介入群17/160，対照群17/160．p＝0.99
3) Component events
　心血管イベントによる死亡
　介入群7/160，対照群11/160．p＝0.36
　うっ血性心不全による緊急入院
　介入群19/160，対照群29/160．p＝0.04
　心不全の治療薬変更が必要になったケース
　介入群7/160，対照群10/160．p＝0.44

【②治療効果の大きさ；比の指標と差の指標を確認する】
●RR(あるいはHR・OR)を確認する
●ARRとNNTを計算する
　※P値で有意差が出たものについて計算
1）Primary outcome
　心血管イベントによる死亡またはうっ血性心不全による再入院
　HR＝0.55(95% CI, 0.32 to 0.95)
　ARR=CER—EER＝34/160-23/160=11/160=0.069
　NNT=1/ARR=1/0.069=15
2）Secondary outcome
　うっ血性心不全による再入院または心不全の治療薬変更が必要になった
　HR＝0.60(95% CI, 0.36 to 0.997)
　ARR=CER—EER＝36/160-26/160=10/160=0.063
　NNT=1/ARR=1/0.063=16
3) Component events
　うっ血性心不全による緊急入院
　HR＝0.53(95% CI, 0.30 to 0.96)
　ARR=CER—EER＝29/160-19/160=10/160=0.063
　NNT=1/ARR=1/0.063=16

【③治療効果のゆらぎ；信頼区間を確認する】
　②参照

STEP4　患者への適用
【①論文の患者と、目の前の患者が、結果が適用できないほど異なっていないか？】
　年齢、心不全の重症度は同等。
　第一にアゾセミドの初期投与量について。本研究では30〜60mg/dayであるが本症例では120mg/dayと異なる。しかし、Methodsの欄には心不全の症状が安定しないときにアゾセミドを120mg/dayまで増量したとあり、結果が適応できないほどの差はないと考える。
　第二に他の内服薬変更歴について。本研究の除外基準には「ランダム割付する前1ヶ月以内の心血管系内服薬変更歴」が組み込まれている。本症例は、ループ利尿薬変更前にACE阻害薬を導入したり、Ca拮抗薬を中止したりしている点で除外基準に当てはまる。しかし、この除外基準はループ利尿薬の差を正確に調べるための基準であることが予想され、本症例への適応に関して大きな問題はないと考える。

【②治療そのものは忠実に実行可能か？】
＜最安価を採用した場合＞
　アゾセミド（アゾセミド錠）60mg×2T＝34.8円
　フロセミド（フロセミド錠）40mg×2T＝12.6円
＜当院の場合＞
　アゾセミド（ダイアート錠）30mg×4T＝83.6円
　フロセミド（フロセミド錠）40mg×2T＝12.6円
　アゾセミドを使用することで薬価が3〜7倍となる。また添付文書上、ダイアートの最大投与量は60mg/dayであり、120mg/dayの使用は保険をきられる可能性がある。

【③重要なアウトカムはコストや害を含めて全て評価されたか？】
コストは上記の通り。副作用は下記。

　1年以内の低K血症がアゾセミド群で多いように見えるが、P値は計算されていない。副作用の発生率については差がないのかどうかわからない。
アウトカムについて。本研究によって、「2年以内のうっ血性心不全による緊急入院or心血管イベントによる死亡」がアゾセミド群で低くなることが示された。しかし、フォローアップ期間は最低2年間と短く長期的な予後については不明である。また、心血管イベントによる\\\\死亡率のみでの比較や総死亡率のみでの比較では有意差は出ておらず、生命予後に関する結果も不明である。
また、本研究は参加者（患者）と介入実施者（医師）の盲検化のなされていないPROBE法によるRCTである。Primary endpointにも含まれる「うっ血性心不全による緊急入院」やSecondary endpointにある「心不全治療薬の変更」については、介入実施者が恣意的に操作することも可能である。したがって今回のアウトカムは低めに見積もった方が良い。
デメリットについて。副作用に関する両群の比較は十分になされておらず、アゾセミドを使用することで薬価は3〜7倍となる。また保険上、使用できる容量にも上限がありそうである。
以上の考察より、アゾセミド投与のメリットは本研究で著者が主張するほど大きくないが、デメリットである薬価が患者にとって些細な問題で、かつ保険上使用可能な容量であれば、アゾセミドを使用する価値はあると考える。

【④患者の考え・嗜好はどうなのか？】
理想的には薬価の問題を議論しながら、患者およびご家族と導入について検討する必要がある。しかし、高齢の非医療従事者に以上の考察を共有することは難しい。
そこで、患者の経済状況について推測する。患者はすでに引退したが、同敷地内に居住している長男が患者の妻とともに農家と酪農を営んでいる。医療費は長男からの支出となることが予想される。更別村の農家は作付面積が広く比較的裕福な家庭が多く、経済的な問題は少ないことが予想される。
現時点ではアゾセミド120mgを導入して退院しているが、今後は電解質や脱水状況を見ながら容量を調整する必要がある。アゾセミドが60mg以下になるなら、アゾセミドを継続しても良いと考える。アゾセミドが60mgを上回る状態が続くのであれば保険適用外になるため、一部かすべてをフロセミドに変更する。その際はもちろん本人およびご家族に説明し合意形成する必要がある。

【開催日】
2016年11月9日（水）

－文献名－
Torben Bjerregaard Larsen, Flemming Skjøth, Peter Brønnum Nielsen, Jette Nordstrøm Kjældgaard, Gregory Y H Lip.
Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. BMJ 2016; 353

－要約－
Objective
　抗凝固薬を初めて開始する心房細動の患者さんで、ダビガトラン（プラザキサ）、リバーロキサバン（イグザレルト）、アピキサバン（エリキュース）といったNOACsの有効性や安全性をワーファリンと比較した。

Design
　観察的全国コホート研究

Setting
　3つのデンマークの全国データベース、2011年8月から2015年10月

Participants
　61,678人の経口抗凝固薬を初めて処方された非弁膜症性心房細動の患者で、弁膜症性心房細動や静脈血栓症の既往がない患者。治療の選択はワーファリン(n=35,436、57%)、ダビガトラン 150mg (n=12,701、21%)、リバーロキサバン 20mg (n=7,129、12%)、アピキサバン 5mg (n=6,349、10%)に分けられた。

Main outcome measures
　虚血性脳梗塞、虚血性脳梗塞もしくは全身性塞栓症の合計、死亡、虚血性脳梗塞もしくは全身性塞栓症もしくは死亡の合計を有効性の結果と定義した。安全性の結果はあらゆる出血、脳内出血、大出血とした。

Results
　分析を虚血性脳梗塞に限定すると、NOACsはワーファリンと有意差はなかった。1年のフォローの中では、リバーロキサバンはワーファリンと比べて虚血性脳梗塞と全身性塞栓症の年間発症率の減少（それぞれ3.0%と3.3%）と関連していた。ハザード比は0.83（95%信頼区間は0.69-0.99）。ダビガトランとアピキサバン（それぞれ年間2.8%と4.9%）のハザード比はワーファリンと比べて有意差はなかった。年間死亡率はアピキサバン(5.2%)とダビガトラン(2.7%)（それぞれ0.65,0.56-0.75、0.63,0.48-0.82）とワーファリン(8.5%)と比較して有意に低かったが、リバーロキサバン(7.7%)は有意差がなかった。あらゆる出血の組み合わされたエンドポイントでは、アピキサバン(3.3%)とダビガトラン(2.4%)（0.62,0.51-0.74）とワーファリン(5.0%)と比較して有意に低かった。ワーファリンとリバーロキサバンの年間の出血率（5.3%）は同じであった。

Conclusion
　通常の診療では、すべてのNOACsがワーファリンと比べて安全性も有効性も代替できるものであると考える。虚血性脳梗塞についてはNOACsとワーファリンに有意差を認めなかった。死亡率、あらゆる出血、大出血に関してはワーファリンと比較して、アピキサバンとダビガトランが有意に低かった。

－考察とディスカッション－
　この文献を読んで、NOACsについての知識が増えて、これらの薬剤が自分の中でより身近に感じられるようになった。
　今後も新しい薬剤の処方は躊躇すると思われるが、その有効性と安全性を調べて、使いこなせるようにしていきたい。

【ディスカッション】
　1.みなさんはNOACsを新規に処方する際に躊躇することはありませんでしたか？
　（使いこなしている方は気持ちの変遷などがあれば教えてください。）
　2. 新しい薬剤の知識をどのようにして手に入れていますか？

【開催日】
　2016年11月2日（水）

－文献名－
Elmore N, Burt J, Abel G, et al. Investigating the relationship between consultation length and patient experience: a cross-sectional study in primary care. Br J Gen Pract. 2016.

－この文献を選んだ背景―
　昨年度から当診療所では午後１診体制をとっており、3時間で30名前後の診察を、関注等の処置を含め原則1人で行う必要がある。また、午前の3診体制においても、自分自身の役割として外来を円滑にまわすために混み具合を見ながらある程度メリハリをつけて診察を行うことが増えてきた。一方で、短時間の診察であっても、患者の真の受診理由をできるだけ早く捉えて適切に対応することができれば、必ずしも患者の満足度が下がるわけではないという実感もあった。
　そこで、最近生涯学習のために始めたRSSリーダー（feedly®）のLatest headlines from BMJで、Research Newsとして本文献が取り上げられていたため関心を持った。

－要約－
【背景】
　プライマリ・ケアにおいて、より診察に時間をかけることが、これまでケアの質向上や健康関連アウトカムの向上と関連づけられてきた。しかし、診察時間の長さ（consultation length）と患者体験（patient experience）の潜在的な関連性については、エビデンスがほとんどない。

【目的】
　診察時間の長さと、患者が報告する医師のコミュニケーションの質・医師に対する信用性（trust）と信頼性（confidence）・全体満足度の関連性について調査する。

【研究デザインとセッティング】
　イギリスの13箇所のプライマリ・ケア施設において、440例の診察をビデオ録画し、患者体験に関する質問紙を用いて分析した。

【方法】
　研究に参加したGPの診察を受けた患者から、診察の録画と質問紙の記載について同意を得た。診察時間はビデオ録画により計算された。線形解析（患者・医師の背景を調整）により、患者体験（コミュニケーションの質・信用性と信頼性・全体満足度）と診察時間の長さの関連性を調査した

【結果】
　診察時間の長さと患者体験に関する3つの尺度の間に関連は認めなかった（すべてP>0.3）。診察時間追加分数あたりの調整スケール変化率は、コミュニケーションの質0.02（95%CI -0.20−0.25）、信用性と信頼性（95%CI -0.27−0.41）、全体満足度（95%CI -0.46−0.18）であった。（Table2-4）

【結論】
　コミュニケーションに関する患者体験尺度と診察時間の長さの間に関連性は認めず、ときに患者は非常に短い診察において良好な体験を報告した。しかし、より長い診察時間は、臨床的効果や患者の安全性といった、良質なケア達成のために同じく重要な側面のためには必要かもしれない。とくに複雑性の高い患者に対して、より長い診察時間がもたらす利益についてはさらなる研究が必要である。

－考察とディスカッション－
【考察】
　本研究では、診察時間の長さと患者体験（コミュニケーションの質・信用性と信頼性・全体満足度）は関連しないことが示されたが、結論にも記載されている通り、ケアの質との関連については不明である。単純に時間をかければ患者は満足するわけではないことが示唆された一方で、短時間の診察でもケアの質が担保されるかどうかについては、家庭医の臨床能力・カルテ記載・扱う健康問題の複雑性・患者との継続性など、様々な観点から考える必要がありそうだ。

【ディスカッション】
　みなさまの実臨床での経験や実感とともに、本研究の結果や限界、診察時間とケアの質の関連等について、自由にディスカッションをお願いします。

【開催日】
　2016年11月2日（水）

－文献名－
Sonal Singh, Yoon K Loke, Paul L Enright, Curt D Furberg. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011;342:d3215

－要約－
目的
　COPDの症状改善を目的としたチオトロピウム噴霧吸入の、長期使用と死亡リスクの関連について系統的に分析

情報源
Medline, Embase, the pharmaceutical company clinical trials register, the US Food and Drug Administration website, and ClinicalTrials.gov for randomised controlled trials from inception to July 2010

研究の選択
　チオトロピウム噴霧吸入とプラセボをCOPDに対して用いたRCTであり、30日以上治療を行う死亡のデータが報告されている研究を選択。全死亡の相対リスクはa fixed effect meta-analysisを用いて見積もり、不均一性はI2 statisticで評価

結果
・inclusion：５つのRCT
・全体：チオトロピウム噴霧吸入は死亡率の有意な上昇と関連
　90/3686 v 47/2836; relative risk 1.52, 1.06 to 2.16; P=0.02; I2=0%
・容量別：5μg・10μgともに死亡リスク上昇と関連
　5µg(1.46,1.01 to 2.10; P=0.04; I2=0%)、10 µg (2.15, 1.03 to 4.51;P=0.04;I2=9%)
・感度分析：全体的な概算は実質的に変わりなかった。
　　random effects modelを用いた場合(1.45, 1.02 to 2.07; P=0.04)
　　1年間の追跡を行った３つの研究に限定した場合(1.50, 1.05 to 2.15)
　　別の１つの研究データを追加した場合(1.42, 1.01 to 2.00)
・NNT(5㎍)：124
　１年間の追跡を行った研究のコントロール群のイベント発生率を基準に考えると、124人の噴霧治療により年間１人の死亡が発生

結論
　このメタアナリシスは、規制機関による安全性の懸念を説明し、チオトロピウム噴霧吸入による52%の死亡リスク上昇を示唆する。

－考察とディスカッション－
DynaMedには下記の記載があります
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inhaled long-acting anticholinergics
◆tiotropium 18 mcg via DPI (Spiriva HandiHaler) once daily – decreases exacerbations and improves quality of life in patients with COPD (GOLD Evidence A; level 1 [likely reliable] evidence)
◆tiotropium via soft mist inhaler (Spiriva Respimat) may increase risk of death in patients with COPD (level 2 [mid-level] evidence) while tiotropium via HandiHaler dry powder inhaler does not appear to increase risk for cardiovascular events or mortality in patients with COPD(level 2 [mid-level] evidence)
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各サイトでは、噴霧吸入は使用していますか？
すでに上記のような研究結果をもとに診療の工夫をしていることはありますか？

【開催日】
　2016年10月19日（水）