Journal Club

―文献名―
D. J. Stott, et al. Thyroid Hormone Therapy for Older Adults with Subclinical Hypothyroidism. NEJM. April 3, 2017

―要約―
Introduction
　65歳以上の成人の8～18%は潜在性甲状腺機能低下症の状態にあり、男性よりも女性に多い傾向にある。高齢者における潜在性甲状腺機能低下症は、多くの問題にかかわっている可能性があり、甲状腺ホルモンは、心血管系、認知機能を含む脳神経系、骨や筋骨格系など多彩な影響を及ぼす。疲労感は、甲状腺機能低下症の重要な症状の一つであるが、甲状腺機能低下症の患者は、無症状、または非特異的な症状を呈する。
潜在性甲状腺機能低下症のレボチロキシン投与によるランダム化比較試験は、過去に行われているが、規模が小さく限られたエビデンスしか示されておらず、その効果やリスクには議論の余地がある。そこで、潜在性甲状腺機能低下症の高齢者に対するレボチロキシン投与の臨床的な意義を明らかにするために研究を行った。

Methods
　研究デザインは、レボチロキシン投与群とプラセボ群による二重盲検化ランダム比較試験で、少なくとも65歳以上で、潜在性甲状腺機能低下症（TSH値 4.60～19.99mIU/L、遊離チロキシンは基準値範囲内のもの）の状態にある737人の成人を対象に行った。368人がレボチロキシン投与（開始用量50μg/day、体重50kg未満の場合は25μg/day）を受け、TSH値に応じて調整された。369人は、プラセボ群に割り当てられて疑似的な用量の投与を受けた。2つの主要アウトカムは、1年間における甲状腺機能低下症スコアと、甲状腺関連QOL質問紙による疲労スコア（いずれも0～100点で、点数が高いほど症状や疲労が強いことを示し、臨床的に重要な最小の差は9点とされる）とした。

Results
　患者年齢の平均値は、74.4歳で、396人（53.7%）は女性だった。TSH値の平均値（±SD）は、6.40±2.01ｍIU/Lだった。1年間で、レボチロキシン投与群は、レボチロキシンの中央値50μgの投与において、3.63mIU/Lに低下したのに対し、プラセボ群では、1年間で5.48mIU/Lへと低下（P<0.001）した。
1年間の変化として、甲状腺機能低下症スコアの有意な変化は認めなかった。（プラセボ群0.2±15.3、レボチロキシン投与群0.2±14.4）レボチロキシン投与による副次的なアウトカム（QOLスコア、握力、血圧、BMI、腹囲）についても有益な差はみられなかった。また、事前に想定された重大な有害事象についても認められなかった。

Discussion
　今回の試験は、統計的に主要アウトカムを評価するには十分な症例数だったと考えられる。小さな規模の観察研究などでは、甲状腺機能低下症スコアや疲労スコアの変化を示していたが、いずれも短い観察期間におけるレボチロキシン投与による治療効果の比較だった。過去には、高齢者を対象とした質の高いランダム化比較試験は行われていたが、症例数が120人以下で、十分な規模とは言えなかった。潜在性甲状腺機能低下症では、情報処理能力が低下すると示唆されているが、今回の試験で行った文字コードテストの結果からは、明らかな差は示されなかった。同様に血圧、体重、腹囲、BMI、ADL（Barthel Index）、IADLでも治療効果の差は認めなかった。また、レボチロキシン投与群における有害な甲状腺機能亢進症の発現は認めず、プラセボ群においても、心房細動、心不全、骨折、骨粗鬆症など想定されていた有害事象については認めなかった。過去の観察研究においても、治療による有害事象のリスク上昇は示されていない。
今回の研究の限界としては、治療目標を一部の権威者が示しているTSH値（0.40～2.50mIU/L）ではなく、最近の高齢者に対するレボチロキシン治療のガイドラインに示されているTSH値（0.40～4.60mIU/L）を採用していることが挙げられる。限界の2つ目としては、TSH値が10mIU/Lを超えていた少数の対象者については、サブグループ解析が十分にできておらず、治療効果のメリットについては明らかにできなかった。限界の3つ目としては、対象者の症状の程度が軽く、より症状の強い場合の可能性については除外できていない。4つ目としては、甲状腺の抗体値を測定していないため、抗体の有無による差と、抗体を有している場合に長期間の治療で差が生じた可能性は評価できていない。最後に心血管イベントや死亡率に及ぼす効果を評価するには至っておらず、治療による心血管系への保護作用や有害性の可能性は、除外できていない。

【開催日】
　2017年5月17日（水）

―文献名－
Adrian R Martineau et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ 2017;356:i6583

－要約－
Introduction
　急性上気道感染症は頻度が高く、死亡率も高い重要な疾患である。過去の観察研究において、25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度が低いことと急性上気道感染症の罹患率に関連性があることが示されていた。また、ビタミンDは上気道炎への抗菌・抗ウイルスペプチドを刺激し、感染予防に働く可能性があると言われていた。ビタミンD補給が急性上気道感染症のリスクを減らせるか、といったRCTが多数されており、現在までに5つの集計データメタアナリシスが実施されている。そのうち2つは統計学的に有意な効果を報告し、3つは有意な効果を報告しなかったこれら5つの試験のうち4つで、統計的に有意な異質性があると報告している。COPD患者の中でもビタミンDのベースラインが低い患者については補給による利益は大きく、また年齢やBMIなどはビタミンD補給による25-ヒドロキシビタミンDの応答に影響すると言われている。今回、この異質性を説明する要因を特定するために、ビタミンD補給による急性呼吸器感染症予防に関する25のRCTすべてにおいて、個々の参加者データのメタアナリシスを行った。

Method
　デザイン：ランダム化比較試験からの個々の参加者データのシステマティックレビュー、およびメタアナリシス
　データソース：Medline, Embase, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, Web of Science, ClinicalTrials.gov, the International Standard Randp,osed Controlled Trials Number registry
　試験選考のための基準：ランダム化、二重盲検、プラセボ比較によるビタミンD3あるいはビタミンD2補給の試験であり、倫理委員会に承認されており、急性上気道感染症の発生率に関するデータが前向きに収集されているもの。

Results
　25のRCT（計11321名の参加者、0歳から95歳まで）が同定された。参加者データは10933名（96.6％）で得られた。ビタミンD補給により、全ての参加者の急性呼吸器感染証のリスクを減らした（調整オッズ比0.88、95％信頼区間0.81-0.96、P値<0.001）。サブグループ解析では、追加のボーラス投与なしで、毎日あるいは毎週ビタミンDを摂取した者に保護効果が認められた（調整オッズ比0.81、0.72-0.91）が、1回以上のボーラス用量を受けた者では効果が見られなかった（調整オッズ比0.97、0.86-1.10、P値=0.05）。毎日あるいは毎週ビタミンDを摂取した者のうち、保護効果がより強かったのはベースラインの25-ヒドロキシビタミンDレベル＜25nmol/L（調整オッズ比0.30、0.17-0.53）であり、25-ヒドロキシビタミンDレベル≧25nmol/L（調整オッズ比0.75、0.60-0.95、P値=0.006）より高かった。ビタミンD摂取による有害事象の発生率には差がなかった（調整オッズ比0.98、0.80-1.20、P=0.83）。 結論：ビタミンD補給は安全に実施でき、急性呼吸器感染症に対する保護作用は全体に認められた。中でも、ビタミンD欠乏が強い者、ボーラス投与を受けていない者が最も利益を受けていた。

【開催日】
　2017年3月22日（水）

―文献名－
Iona Heath. The art of doing nothing, European Journal of General Practice, 2012; 18:4, 242-246

－要約－
他者からの知恵
・ジグムント・バウマン（ポーランド出身の社会学者）は、その著書の中でカール・ヤスパース（ドイツの哲学者・精神科医）の言葉「私たちの時間は、どのようにそれを使うかという観点から考え得られている。何もしないということがあるにも関わらず。」を引用している。
・メアリー・ミッジリー（英国の哲学者）は、その書籍の中で次のように強調している。「私たちの最近の膨大な技術（その多くは役立つしそうでもない、そして恐ろしいほど資源を無駄にする規模）の発展から生じる新しい力に魅せられた状態を超えて、私たちがそのニーズが増大する環境から抜け出すのは至難のわざである。なぜなら私たちの時代は抑制するのではなく継続的に向上することに著しく夢中になっているからである。」
・ウイリアム・カローズ・ウイリアム（米国の詩人でGP）は、医師たちがこのひどい状況にいとも簡単に屈してしまうことを、彼の短編集にこう書いている「我々に迫る圧力で、私たちは最終的に全ての民衆に全てを行う。そこから逃げようとしても、徐々にスピードが落ち、最終的には泥んこレースの中になる。どこに行くのかもわからず、そこから抜け出す時間もない・・・」
●上記のように、GPとして働いている皆はこのような現象を認識しているのではないだろうか？立ち止まる時間なく、聴いたり考えたりする時間もなく、トイレに行く時間もなく、一日中を走り回っている
・エルビン・シュレーディンガー（オーストリアの物理学者）は、何もしないというわざの力の重要性について次のように記述している。「誠実に知識を調査するとき、あなたは割といつまで続くかか分からない無知に我慢をしなくてはいけない。この要件が確固たるものとして立った時にはそれどころか、更に正しく理解したいという次なる探求への刺激と道路案内となる。これは自然であり科学者に不可欠な性質である。」
●考えを一時停止すること。これは無知と不確実が一般的なGPにおいて重要である。結論として、おそらく直観に対抗し、医学において、何もしないというわざは積極的で、熟考されて、慎重なものである。圧力に対抗するために解毒的に行うことには、多くの種類があるので、下線毎に紹介する。

聴く・気づく
・同時に熱心に正確に聞きながら行為を行うのは不可能である。先ほどのウイリアム・カローズ・ウイリアムは、GPにおける聴くことの強さをこう書いている。「そこに真実がある。私たちが聴いている全ての瞬間に、稀な要素でも、想像がつかなくても、それが事実・・・」
●これはGPを、深い感情や不安を診察室で表現しながらもがいている患者の人生の最接近者として描いている。キャサリン・ジェイミー（英国の詩人）は、必要な関わり合いと聴いて気づくことへの集中力は、祈りを捧げる人の考えに近づくと考えている。
・彼女のバードウォッチングの体験を読むと、GPに必要なある種の受け入れる準備にとても近いように聞こえる。「分析するのではなく、気づくこと。脳の一部は『あれは何？鶴？コウノトリ？バカにしないで、奇妙な鷺じゃない』と、ごちゃごちゃと大声で喋っているが、同時に自分の内なる声を静かにさせるべきである。あなたは後から整理して修正ができ、診断と分析ができる。しかし、今は心を開いて、風の中で首をかしげる様や、その色彩、不運な形を頭に焼き付けなさい」
●今は、何もせず、患者に心を開く。彼らの何かに気づいて、それを頭の中に入れる。分析や診断は始めない、早すぎる。
・ポーランドの偉大な詩人のZbigniew Herbertは、聴くことに注意を払う難しさを次のように書き、私たちにその責務を教えてくれる。「何もできないことに反発して、彼の対抗手段は乱用だけであった。希望がないにもかかわらず、援助を受けてしかるべきで、賞賛と敬意を理由に。」

考える
●患者は診断を必要としているだろうか？それは患者を本当に助けうるだろうか？どんな種類のケアが、その時・その場に適しているだろうか？
・ハンス・ゲオルク・ガダマー（ドイツの解釈学の哲学者）は、考えるということがどれくらい重要で重いものかを次のように教えてくれる。「考えるということは、それ自身が魂の中で対話をしている。これはプラトンが考えることについて述べたものであり、その意味とは、理解できない問いが生じた際、それについて考えることは我々自身に同時に与え・与えられる答えを聴くことである。」
●EBMにおける善意からの強調されてきた遺産は、医療供給の案内を設計するガイドラインを急増・拡散させ、パフォーマンスに連動した支払いを動機づけ、考えるための小休止なしに処方を継続する姿に変えられてしまっている。

待つ
●待つということはしばしば勇気がいる。診断や治療のツールに、自然に何が起こるのかを見るために、時間を使うことがある。これらは何もしないというわざの基本的なスキルとなる。過剰診断や過剰治療の魅力的な罠に陥らないためにも、極めて重要である。
・NZのGPで詩人のGlen Colquhounの一つの詩が、待つことの重要性をうまく表現している。
「占いのますます洗練された方法は、医学の実践において使われている。・・・次に何が起こるかを見るのを待つことによって。」
●次に何が起こるのかを待つことは、高価で威圧的な技術が利用可能で増大しているのに直面しているからこそ、最も洗練され高い教養のある方法となる。

そこにいる・証人となる
●ただそこにいること。患者のそばにいること。
・GPを表現したベストな書籍と私が考えている、果報者ササル（A fortunate man）を書いた、ジョン・バージャーは次のように書いている「彼は病気にある人を治療するよりも、彼らの人生の客観的な証人となっているようだった。」
・Zbigniew Herbertの詩を英訳したカーペンター夫妻は、「私たちの自由や正確さを決めるのは、真に周囲の苦痛を受け、その証人でいることに耐え、それに対して抵抗し続けることができるかどうかです」と述べている。
●家庭医にとってのこの態度は、アドボカシーへの責任ある活動と同様である。私たちは表現することができず、声を上げることのできない人たちの代わりに政治家や政策立案者に声を上げる必要がある。・・・アドボカシーは構造的な治療方法となる。ノルウェーで出会った若い循環器医の歌う歌詞の中で、「‘I know I can see you through this」が繰り返し流れる時に、ゆっくりと気づいたことがあった。それは結束と逃げないという約束を示した関わり合いの宣言に聞こえた。
・アーサー・クラインマン（米国の人類学者で精神科医）も同様のことを次のように述べている。「共感的な証人は、病を持った人間といるときの基本的な関わり合いです。そして、何らかの気づきやその経験への価値付けとなる病いの語りを促進させます。これが医師になることの道徳的な中核でありillnessの体験です。」

害を防ぐ
・これについては2012年の最初の頃の内科雑誌に予想もつかない結論で掲載されている。
・ウラジミール・ナボコフの「人間性の愛おしいところは、誰かが良い行いに気づいていない時に、その人は自分の悪いことにいつも気がついている」という言葉がある。
・私たちは、医師たちが患者にベストしか尽さしておらず、その結果、素晴らしく・満足のあるものを彼らの人生に提供していると確信している・・・このコントロールがつかないポジティブフィードバックのループに捕らえられているように見える。「」

最後に
・何もしないことは、不適当で時期尚早なラベル付けしたり、平凡で人間的な悩みを医学的に扱ったり、無益な治療を開始してしまうなど、さっと結論を急ぐよりも望ましい。
・何もしないというわざの疑問のない利点とその意欲が高いうちに、エメ・セゼールからの警告に耳を傾けよう。「私の体と私の心に注意しよう。あなたの腕組みの全てに注意をしよう、傲慢で想像力に欠けた観客のような態度に注意をしよう。なぜなら人生は壮大な物語ではなく、sea of sorrowは舞台前部のものでもない。人が泣いているのは見せ物の熊ではない。」
・何もしないというわざを養っていこう。しかしそれは観客的な想像力のない態度に避難することではない。

【開催日】
2017年3月22日（水）

－文献名－
David S. Wald, et al. Child–Parent Familial Hypercholesterolemia Screening in Primary Care.N Engl J Med 2016;375:1628-37.

－要約－
押見先生の本（www.amazon.co.jp/dp/4758309604）にあった10のステップに沿ってみます。

Step1：結論を類推しながらタイトルを確認する
スクリーニングの推奨についての論文だろう

Step2：研究規模を知るために研究グループ名と著者の所属機関を確認する

Wolfson Institute of Preventive Medicine, Barts and The London School of Medicine and Dentistry（http://www.wolfson.qmul.ac.uk/about-us）1991年設立
North East Thames Molecular Genetics Laboratory, Great Ormond Street Hospital（http://www.gosh.nhs.uk/）こども病院
どちらもイギリス、ロンドン

Step3：結論の真髄を見る（conclusion）
Child–parent screening was feasible in primary care practices at routine child immunization visits.
　プライマリ・ケア医をワクチンで受診したときにスクリーニングは可能
For every 1000 children screened, 8 persons (4 children and 4 parents) were identified as having positive screening results for familial hypercholesterolemia and were consequently at high risk for cardiovascular disease.
　1000人の子をスクリーニングして、4人の子と4人の親がFHと診断された。

Step4：Backgroundを見て研究の新規性・独自性を確認する
・What is known?
　FHは常染色体優性遺伝の疾患で、1000人に2人の頻度（BMJ2007より）。2007年のBMJのメタアナリシスで、FHのPopulation-Based child-parent screeningが提案されている。1-9歳児でコレステロールを測定し、高コレステロール血症があった場合に両親も測定する。20-39歳のFH患者は、同世代の健常者の100倍心血管イベントを起こしやすい。両親と、思春期になった子にはスタチンが勧められる。
　FHの診断は遺伝子検査で行うが、全ての遺伝子変異が同定されているわけではない。またFH変異があってもコレステロール値が高くない場合もある。以前のメタアナリシスの見積もりでは、総コレステロール（T-Chol）のカットオフは中央値の1.53倍（multiples of the median；MoM）≒99.9パーセンタイルで、1〜9歳児のFH患者を88%拾い上げられる
・What is unknown, Purpose of the study
　We assessed the efficacy and feasibility of such screening in primary care practice.

Step5：Methodsから研究方法を同定し、PICOを用いて仮説を検証する
・エビデンスピラミッドのどこに位置するのか
　診断の有益性を見る、横断研究？
・PICOは？
　なし

＜Methods＞
　2012年3月〜2015年3月　イギリスの92箇所のgeneral medical practicesでおよそ13か月で子供の予防接種で来院した時に、親にスクリーニングを受けるか確認
13097児の親のうち11010児の親（84%）が同意した。
　予防接種の時に、heel-stick capillary blood sampleを採取し、コレステロール値の測定とFH変異の有無を確認した。良好な検体は10118児で得られた。T-Chol, HDL, TGはthe Cholestech LDX point-of-care analyzer (Alere)で測定された。
coefficients of variation（変動係数）、、、
　LDLはthe Friedewald equationで計算。最終的に10095児が解析された。
　計測されたFH変異は、FH48という48種類のもの、c.10580G→A (p.Arg3527Gln) mutation in APOB、c.1120G→T (p.Asp374Tyr) mutation in PCSK9
　DNAはthe QuickGene-810 (AutoGen)で抽出されTaqMan single-nucleotide polymorphism (SNP) genotyping (Life Technologies) on the Fluidigm Biomark platformで測定された。FH48はないがTCが高値（230mg/dl以上）のものはthe BigDye Terminator, v. 3.1, Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems)を用いてSanger sequencing of LDLR (all exons, boundary and promoter regions), APOB (exon 26), and PCSK9 (exon 7)を調べた。それでも異常がない場合は、3か月以降経ってから再度コレステロール値を調べた。

　高コレステロールがありFH変異があるか、3か月以降に再度高かった場合をスクリーニング陽性とする。その親も同じ変異をもてば陽性とする。変異がない場合、両親のうち高コレステロールな方をスクリーニング陽性者とする。

Step6：比、信頼区間、P値を確認して結果を評価する

（私見）
・心筋梗塞の家族歴がある率が、日本での実感と比べてかなり高い。
・母親の年齢の中央値が31歳、父親が34歳、英国も晩婚化しているのか。

　FH+は全員ヘテロ型だった

　FH変異＋のうち1/3は正常値（1/6は正常中央値以下）

　FHと診断された親はスタチン内服を開始した。
　診断についてネガティブな印象を持った親はいなかった。予防接種の妨げになることもなかった。

Step7：考察部分からパラグラフリーディングスキルを用いて結果の解釈と限界を同定する
・Summary of Main Findings
・Interpretation
　コレステロール値が高くない児でも遺伝子検査をおこなったことでわかったこと
　　FH変異＋のうち1/3は正常値（1/6は正常中央値以下）
　　同じ変異を持っていてもコレステロール値には幅がある→高コレステロール血症の発言には他の因子が重要
　　　→ホモ型とヘテロ型の違い
　　　→家族性高コレステロール血症の定義自体が難しい：変異を重要視するのか、コレステロール値を重要視するのか
　その解決法として提案しているのは、FHを早発冠動脈疾患のリスク要因として捉えること。
　（例えばBRCA1の変異は、疾患でなく、乳がんや卵巣癌のリスクとして捉えられている）
　Figure4に示すpopulation-based screening policyによって、偶然の高コレステロール血症を除外でき、
　未知の変異も含んだ高コレステロール血症を拾い上げ、冠動脈疾患リスクを下げることができる。
・Generalizability
　この研究では全員に遺伝子検査を行ったが、実際は限られた人（1.35MoMの高コレステロール血症の人）しか適応にならない。
　Reflex DNA testing（http://www.lmsalpha.com/features/ReflexDNA）が出来れば、広まるかもしれない
・Conclusions
　このやり方が導入されるかどうかは不明だが、有用である。

Step8：Editorial（編集後記）を使って研究領域での論文の価値を同定する
　両親世代は健診や医療機関受診が最も少ない時期なので、このchild-parentスクリーニングはよい機会になるかも。小児期（10歳）からスタチン治療することで、冠動脈疾患リスクを正常人と同等まで減らせるかもしれない。
　これまで行われているCascade screeningでは、高度の高コレステロール血症のある成人を機転に、家族にスクリーニングをかけていく方法で、コストパフォーマンスはよいが、すでに動脈硬化が進行していることも多い。Universal screeningが求められる。Pediatrics 2011にあったExpert panelの発表では、9-11歳と17-21歳でのスクリーニングを推奨しているが、より早い時期に行うことで漏れを少なくしたり早期からの生活指導や治療を始めることができる。

Step9：Correspondenceを使って関連する研究を評価する

Step10：Conference reportを使って論文が社会に与える影響を考える

【開催日】
2017年3月15日（水）

―文献名－
Frumkin, Howard. Environmental Health, edited by Howard Frumkin, John Wiley & Sons, Incorporated, 2016. Chapter 15

－要約－
【Key Concepts】
　ご近所、町、都市の設計は、人々の健康に影響を与える。近代の公衆衛生は都市計画や土地利用施策と歴史的に結びついている(表15.1)。土地利用（図15.4）や交通手段の決定は、日頃の身体活動、空気のきれいさ、安全、人付き合い、精神的な健康、社会的な公平、他の健康を規定する要因を支持したり、阻んだりする。
“Smart growth principles（テクスト図15.6）” は人々の健康に恩恵をもたらし、環境の持続可能性や回復力を支える。”Health impact assessment”は提案した企画やプロジェクト、政策の潜在的な影響を熟慮した上での意思決定を助けるツールである。地域作りや公衆衛生の新しい研究や流行として、土地利用計画者と公衆衛生の専門家の間で協同が増えてきている。

　上の文章はHealth impact assessmentのステップについて言及部分

【開催日】
　2017年3月15日（水）

―文献名―
Effect of dilute apple juice and prefered fluids vs electrolyte maintenance solution on treatment failure among children with mild gastroenteritis　JAMA. 2016.5352.Published online April 30, 2016.

―要約―
【背景】
　胃腸炎は小児のコモンディジーズである。電解質調整補水液は脱水の治療と予防に推奨されている。軽症脱水小児での効果はよく分かっていない。

【目的】
　小児の軽症胃腸炎に対して、希釈リンゴジュース＋好みの水分による経口補水が電解質調整補水液と比較して非劣性かどうかを評価する。

【デザイン、セッティング、患者】
　ランダム化比較試験で、単盲検・非劣性試験がカナダオンタリオ・トロントの小児の３次救急外来で2010年から2015年までに行われた。組み入れ患者は6-60か月（5歳）までの軽度の脱水を伴う胃腸炎患者。

【介入】
　患児は色調を合わせた半希釈のリンゴジュース＋好みの水分群（n=323人）とリンゴ風味の電解質調整補水液（n=324人）に割り付けられた。経口補水治療は施設のプロトコールで行われた。退院後、半希釈のリンゴジュース＋好みの水分群は飲みたいときに水分摂取し、電解質調整補水液群は電解質調整補水液で行われた。

【メインアウトカム】
　プライマリアウトカムは、7日以内の治療失敗の複合アウトカムで、点滴による脱水補正・入院・予定外受診・症状遷延・クロスオーバー・3%以上の体重減少・重症脱水の複合とした。
　セカンダリアウトカムは、点滴による脱水補正・入院・下痢や嘔吐回数が含まれた。非劣性マージンは7.5%と設定し、片側検定でα=0.25。

【結果】
　647人の小児（平均28.3か月、331男児、441女児、脱水徴候なし）が割り付けられ、644人（99.5%）がフォローアップされた。半希釈のリンゴジュース＋好みの水分群の方が電解質調整補水群と比較して治療失敗が有意に少なかった（16.7% vs 25.0%、-8.3%：-∞ to -2.0%、非劣性かつ優越性あり）。半希釈のリンゴジュース＋好みの水分群が有意に点滴による脱水補正を受ける群が少なかった（2.5% vs 9.0%, -6.5%:-11.6% to -1.8%）。入院率や下痢や嘔吐頻度は両群で差を認めなかった。

【結論】
　軽症胃腸炎の軽度脱水患者では、半希釈のリンゴジュース＋好みの水分を投与することは、電解質調整補水と比較して、治療失敗が少ないことが明らかになった。多くの先進国小児の胃腸炎の脱水補正に対して半希釈のリンゴジュース＋好みの水分を投与することは、代替方法になり得る。

【開催日】
　2017年3月1日（水）

―文献名―
Isaac B, Adam S et al. Association between continuity of care in general practice and hospital admissions for ambulatory care sensitive conditions: cross sectional study of routinely collected, person level data. BMJ. 2016;356:j84.

―要約―
【目的】
　家庭医によるケアの継続性がambulatory care sensitive conditions（※１；プライマリ・ケアの現場で適切にマネジメントすれば不要な入院を避けられる可能性のある状態）による入院と関連があるかを評価するため。

【デザイン】
　横断研究

【セッティング】
　英国Clinical Practice Research Datalinkに参加し接続しているプライマリ・ケアまたはセカンダリ・ケアの200の家庭医療の医療機関。

【参加者】
　2011年4月から2013年3月までの間に少なくとも２回家庭医を受診した６２歳から８２歳の人230,472名。

【主要評価項目】
　2011年4月から2013年3月までの期間の患者1人あたりのambulatory care sensitive conditions（家庭医が外来でマネジメント可能であると考えられる）による入院数。

【結果】
　usual provider of care index（UPC； ※２）を用いてケアの継続性を評価した。
　平均のUPCは0.61。ケアの継続性の高さによる3グループに分けても年齢・性別・社会経済的状態に違いはなかったが、ケアの継続性の低いグループではより頻回に受診する傾向が見られた（Table1）。また、医師数の多い医療機関ほどUPCは低い傾向にあった（大きな医療機関で0.59，小さな医療機関で0.70）（Table2）。
　平均すると研究機関において患者1人あたり0.16回のambulatory care sensitive conditionsによる入院を経験していた（Table1）。

　高齢なほど、専門医への紹介が多いほど、慢性疾患が多いほど、家庭医への受診が頻回なほどambulatory care sensitive conditionsによる入院は多い傾向にあった（Table3）。

　こういった共変量を調整すると、UPCが高い患者ほどambulatory care sensitive conditionsによる入院は減る傾向にあった（Table4）。

　モデル化し人口統計的・患者の臨床状況を調整した場合。全ての患者のUPCが0.2上昇すると入院は6.22％減少する（95%CI 4.87％-7.55%，Table5）。
　サブグループ解析ではプライマリ・ケアの頻回利用患者においてその関連性はより強固に現れた。頻回利用者程ambulatory care sensitive conditionsによる入院が増える傾向にあり（家庭医を研究期間に18回以上受診した患者1人あたり0.36回の入院、2-4回の患者1人あたり0.04回の入院）、UPCが0.2上昇するとambulatory care sensitive conditionsによる入院が有意に減少することが示された（Table5）。

【結論】
　家庭医療におけるケアの継続性（この文献ではUPC）を改善すると2次医療のコストを削減できる可能性がある。とくに医療を頻回に利用する患者においてはそうである。
　ケアの継続性を促進することによって患者や家庭医療の現場で働くものの経験も改善する可能性がある。

【What is already known on this topic】
　予期せぬ入院を減らすために多くのヘルスケアシステムはプライマリ・ケアへのアクセスの迅速さと平等性に焦点を当ててきた。英国においてケアの継続性は低下の傾向にあり、それはおそらくアクセスの改善・促進と継続性の間にトレードオフがあるためであろう。ケアの継続性は患者と医師の満足度に関連しているが、入院との関連は明らかにされていなかった。

【What this study adds】
　ケアの継続性はプライマリ・ケアでマネジメント可能なAmbulatory care-sensitive conditionsによる入院を低下させる。家庭医の頻繁な利用者においてはケアの継続性とAmbulatory care-sensitive conditionsによる入院の関連が最も強く認められた。ケアの継続性を改善させる戦略はケアの質とコストを同時に改善させる可能性があるが、その方法については評価が必要である。

※１ Ambulatory care-sensitive conditions (ACSCs)
　以下のリンクを参照して下さい．
　http://fujinumayasuki.hatenablog.com/entry/2013/10/08/162442

※２ Usual provider of care index（UPC）
　UPC＝numbers of visits with assigned provider/total visits

【開催日】
2017年3月1日（水）

―文献名―
Michael V. Maciosek,et al.Updated Priorities Among Effective Clinical Preventive Services.Ann Fam Med January/February 2017 vol. 15 no. 1 14-22

―要約―
【目的】
　プライマリケアセッティングにおいては人手や時間が限られている。結果として、どこに注力すべきかが重要となる。これは相対的な健康へのインパクトや費用対効果をアップデートするものである。

【方法】
　■含めた予防サービス
　　・全住民に対してUSPSTFでgradeA,Bと考えられたサービス
　　・一般住民に対してAdvisory Committee on Immunization Practices予防接種諮問委員会が推奨しているサービス
　　・心血管疾患のハイリスク群と性感染症のハイリスク群に対してUSPSTFでgradeA,Bと考えられたサービス
　■測定
　　以下の2つに対してそれぞれ1~5点で採点され、トータルスコアが2~10点の範囲で評価した。
　　　・臨床的な予防効果…米国の出生コホートで400万人に対して予防サービスが推奨されている年齢で推奨されている期間にわたって提供された
　　　　　　　　　　　　　として得られるQALYsとして定義
　　　・費用対効果…QALYsあたりの費用（net cost純原価）を推定
　　これらを推定するために新しいマイクロシミュレーションモデルを12の予防サービスにおいて最新の見積もりを出すために用い、スプレッドシート
　モデルを13の予防サービスに、ピアレビューで文献に基づいた推計を3つの予防サービスに用いた。
　■評価項目
　　・28個のエビデンスに基づいた臨床的な予防サービスを評価した。

【結果】

・最も高得点であったのは、小児のワクチン接種、若年者における喫煙開始の予防を行うためのカウンセリング、成人に対する喫煙スクリーニングと
　簡単な禁煙に対する同意付け介入の3つで、それぞれ10点であった。
・費用対効果CEの最高点5点であったのは、小児のワクチン接種、若年者における喫煙開始の予防を行うためのカウンセリング、成人に対する喫煙スク
　リーニングと簡単な禁煙に対する同意付け介入、アルコーールのスクリーニングと簡易的な介入、CVDのハイリスク者への低用量アスピリン、梅毒
　スクリーニングの6つであった。
・CVDハイリスク者への食事指導、運動習慣指導、ならびに成人肥満者のスクリーニングは費用対効果は1点と悪かった。

　トータルスコアが5点以上の項目について、90%以上のサービス利用率になったとした場合のQALYsの上昇がどの程度期待できるかを示したのがTable3である。ただし、血圧とコレステロールのスクリーニングはすでに高い割合で達成できているので除外した。高い費用が出ている項目はより高い利用率にしていくことで効果を期待できる項目である。多くの人々への健康改善は、大腸癌のスクリーニングとインフルエンザワクチンと同様に、たばこの使用、肥満関連行動、アルコールの乱用を予防的に対処するための施設利用を増やすことで得られる可能性がある。

【まとめ】
　本研究は予防サービスの優先度を同定し、質改善の先導を切っていく上でどのサービスを強調していったらいいのかを選択していくのに役立つだろう。

【開催日】
　2017年2月15日（水）

STEP1　臨床患者に即したPI(E)CO
【評価を行った日付】
　2017年2月1日
【臨床状況のサマリー】
　１年に１０回程度、臀部の単純疱疹を繰り返している７５歳女性。2週間前にも臀部ヘルペスを発症し、バルトレックス1000mg/day 分2　5日間の内服加療を行った。再び水疱が出現したため受診。臀部には水疱2つあり。
　これまでは毎回バルトレックス1000mg/day 分2　5日間で治療されている。
　既往：慢性C型肝炎抗ウイルス療法後、３日前に肺腺癌疑いと告知

　　P；単純疱疹を繰り返している高齢女性において
　　I(E)；バルトレックスの内服加療　は
　　C；経過観察　or　外用薬加療　と比較して
　　O：皮疹の治癒を早めるか

STEP2　検索して見つけた文献の名前
　検索したエンジン；UpToDate®
　Treatment of herpes simplex virus type 1 infection in immunocompetent patients
【見つけた論文】
Spotswood LS, et al. High-dose, short-duration, early valacyclovir therapy for episodic treatment of cold sores: results of two randomized placebo-controlled, multicenter studies. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar. 2003, p1072–1080.

STEP3；論文の評価
STEP3-1.論文のPECOは患者のPECOと合致するか？
　P；12歳以上の、１年に３回以上口唇ヘルペスを繰り返している患者において
　I(E)；早期にvalacyclovir ＜a: 2g/day 1日間＞または＜b: 2g/day 1日間＋1g/day 1日間＞で加療した群は
　C；プラセボを内服した群　と比較して
　O；皮疹の消失が早まったか / 皮疹の出現を予防・抑制できたか
→患者のPECOと　(合致する　・　多少異なるがOK　・　大きく異なるため不適切)

STEP3-2　論文の研究デザインの評価；内的妥当性の評価
①研究方法がRCTになっているか？隠蔽化と盲検化はされているか？
　→ランダム割り付けが　（　されている　・　　されていない
　→隠蔽化が（　されている　・　　されていない　・　不明 ）
　→盲検化が（　されている　・　一部されている　・　　されていない　・記載なし　）
実際のTableで介入群と対照群は同じような集団になっているか？
　→人種・性別の割合は同等。年齢・再発頻度の中央値は同等。しかしリスク因子に関しては全く不明。除外基準は、HIV感染などの免疫低下宿主、
　 腎障害。担癌患者などは不明。
② 解析方法はITT(intention to treat)か？
　→ITTが（ されている　・　されていない ）

STEP3-3　論文で見いだされた結果の評価
Outcomeについて、以下の値を確認する
【① 治療効果の有無； P値を確認する】1-day therapy / 2-day therapy
皮疹の消失が早まったか：study1: 0.001 / 0.009　study2: 　皮疹の出現を予防できたか：study1: 0.096 / 0.061　study2:

【②治療効果の大きさ；比の指標と差の指標を確認する】
・皮疹の消失が早まったか（有意差あり）
　　study1: -1.0日(median)、-1.1日(mean) /-0.5日(median)、-0.7日(mean)
　　study2: -0.5日(median)、-1.0日(mean) /-0.5日(median)、-0.8日(mean)
　ただし、皮疹消失の時期がわからなかった症例は「15.0日」で計算されている。皮疹消失の時期がわからなかった症例が、各群で何人いたかは示されていない。
・皮疹の出現を予防できたか（有意差なし）
　　study1: 6.4%(-1.8 to 14.5) / 8.5%(0.2 to 16.7)
　　study2: 8.0%(-0.1 to 16.0) / 8.0%(0.3 to 15.8)
・ORを確認する:皮疹の出現を予防できたか（有意差なし）
　　study1: 1.32(0.95 to 1.84) / 1.38(0.98 to 1.94)
　　study2: 1.39(0.99 to 1.95) / 1.41(1.02 to 1.94)
・ARR(NNT)を計算する皮疹の出現を予防できたか（有意差なし）
　　study1: 0.064(16) / 0.085%(12)
　　study2: 0.08(13) / 0.08%(13)

【③治療効果のゆらぎ；信頼区間を確認する】
　②の（）に記載

STEP4　患者への適用
【①論文の患者と、目の前の患者が、結果が適用できないほど異なっていないか？】
　担癌患者であること、75歳であり対象の中でも最高齢クラスであること、すでに水疱を形成していること、臀部ヘルペスはHSV-1でない可能性があることから、結果は適応できない。

・内的妥当性の問題点は？
　Subjectの詳細（リスク因子など）が不明であること、resultの治癒期間の算定方法に疑問が残ることから、アウトカムの有意差は鵜呑みにはできない。

【②治療そのものは忠実に実行可能か？】
　帯状疱疹なら可能な投薬量。投薬期間は問題ない。
　ただし、前駆症状の段階での受診は稀であり、治療開始のタイミングは実現困難。
　論文のように、前駆症状がある患者に事前に渡しておくことは可能。

【③重要なアウトカムはコストや害を含めて全て評価されたか？】
　Subjectの詳細が不明であること、resultの治癒期間の算定方法に疑問が残ることから、アウトカムの有意差は鵜呑みにはできない。
　また、副作用として、頭痛が倍増しているのは確か。
　コスト：1錠188.8~405.6円。1-day: 755.2~1622.4円。2-day: 1132.8~2433.6円。

【④使う者の経験の視点】
・これまでのその治療に対する経験はどうか？：
　　外用でも効いている印象。初めて内服を試してみたが、確かに水疱まではできなかった。ただ内服しなかったらどうだったかはわからないので、
　なんとも言えない（自分のケース）。
・自分の熟達度から実行は可能だろうか？：処方自体は可能

【⑤患者の考え・嗜好はどうなのか？】
　痛みや痒み、不快感などの症状はなかった。肺癌の精査が10日後に迫っており、それに影響が出ないか心配されていた。精査には影響がないこと、内服薬は不要であることを説明すると納得された。外用薬のみ処方した。

【開催日】
2017年2月8日（水）

STEP1　臨床患者に即したPI(E)CO
【評価を行った日付】
　2016年12月23日
【臨床状況のサマリー】
　11歳、男児。
　受診1日前から腹痛を自覚し、その後複数回の下痢あり。
　便の性状は水様性で、血便や黒色便はない。その他、悪心・嘔吐・発熱などの随伴症状はなし。
　周囲流行歴はなく、生ものなどの食事摂取はない。
　胃腸炎と診断し、整腸剤を処方する旨を伝えたところ、同伴した母親から「これ(整腸剤)を飲むと、下痢はすぐ良くなりますか？」「ヨーグルトも効果ありますか？」と質問があった。

　　P；小児の急性胃腸炎に対し
　　I(E)；整腸剤を処方した場合 / 乳製品を摂取したときと
　　C；内服しない / 摂取しないときと比較して
　　O：下痢症状の期間短縮につながるか

STEP2　検索して見つけた文献の名前
【見つけた論文】
　Probiotics for treatment of acute diarrhoea in children randomised clinical trial of five different preparations

STEP3；論文の評価
STEP3-1.論文のPECOは患者のPECOと合致するか？
　P；小児(3-36ヶ月)の急性下痢症において
　I(E)；5種類の整腸剤を追加した群と
　C；経口補液療法(ORT)のみの群を比べ
　O；下痢の期間や排便回数が縮小するか
→患者のPECOと　(合致する　・　多少異なるがOK　・　大きく異なるため不適切)

STEP3-2　論文の研究デザインの評価；内的妥当性の評価
①研究方法がRCTになっているか？隠蔽化と盲検化はされているか？
　→ランダム割り付けが　（　されている　・　　されていない　
　→隠蔽化が（　されている　・　　されていない　・　不明 ）
　→盲検化が（　されている　・　一部されている　・　　されていない　・記載なし　）
実際のTableで介入群と対照群は同じような集団になっているか？
　→（　なっている　・　なっていない　・　記載なし　）
② 解析方法はITT(intention to treat)か？
　→ITTが（ されている　・　されていない ）

STEP3-3　論文で見いだされた結果の評価
Outcomeについて、以下の値を確認する
【① 治療効果の有無； P値を確認する】

【②治療効果の大きさ；比の指標と差の指標を確認する】
●RR(あるいはHR・OR)を確認する
●ARRとNNTを計算する
※P値で有意差が出たものについて計算
→治療効果は計算できない

【③治療効果のゆらぎ；信頼区間を確認する】
→①参照

STEP4　患者への適用
【①論文の患者と、目の前の患者が、結果が適用できないほど異なっていないか？】
　除外基準である栄養失調や重篤な脱水、併存する感染症(髄膜炎、肺炎、sepsis)、免疫不全、食物アレルギー、研究開始3週以内の抗菌薬や止痢剤の使用等はない。
　但し、症例は11歳という学童期で、研究では3か月～3歳といった乳幼児が対象であり、対象年齢から外れている。学童期と乳幼児期の急性下痢症における発症経過や臨床経過、治癒過程などについての差異をはっきりとさせることができなかったため、この点において本症例への適応が可能かは不明である。

・内的妥当性の問題点は？
　研究はランダム化、隠蔽化、盲検化されている。割付された6つの群の特徴が記載されており、比較がなされている。

【②治療そのものは忠実に実行可能か？】

　上記表はある診療所での整腸剤の採用薬だが、どの整腸剤も6円前後であり、内服期間も短期間で内服管理は親が行うことが予想され、内服は実行可能と考えられる。
　投薬量については、整腸剤の菌種の表記が
　　日本：製剤1錠/1g中に〇〇菌△mg含まれている
　　海外：〇〇菌が10△CFU/dose(twice daily)
といったように記載に相違点があり、投薬量の換算は困難である。
　Group5は4種類の菌種が含まれているので、複数の菌種により今回の結果が出たのか、または複数の菌種のうちどれが効果を発揮したのかは不明である。

【③重要なアウトカムはコストや害を含めて全て評価されたか？】
　整腸剤の副作用に関しての評価はなかった。

【④使う者の経験の視点】
　胃腸炎に対して確固たる意味合いをもって整腸剤を処方していなかったと思しきところがある。しかし、整腸剤の菌種によっては、一般的に5日前後続く下痢の症状が、整腸剤を内服することで3日程度に期間を短縮できる可能性があると積極的に説明し処方することが出来そうだと考える。
　実臨床ではミヤBMを処方する傾向があり、今回の論文では酪酸菌は対象となっていなかったため、今後さらに検索する余地がありそう。

【⑤患者の考え・嗜好はどうなのか？】
　患児は小学校に通学中。内服期間も数日であり、通学中の昼分の内服程度であれば自己管理も可能そう。下痢というつらい症状を早く治したいという希望があり、処方しない根拠になるだけの根拠は無いのではと感じた。
　また「ヨーグルトも効果ありますか？」の問いに対しては、数多あるヨーグルト製品の中から、今回の論文でGroup2と5で使用された菌種を用いている下記のヨーグルトを参照に、お勧めできるかもしれない。（但し、菌株が異なるので、厳密に研究で使用された菌と同じかと言われると断言はできないと考えられる。）

※ビオフェルミン「錠」「散」について
　→剤型が異なると使用されている菌種が異なる別の薬になる。
　 ただ、どちらも腸内細菌のバランスにおいて善玉菌である「ビフィズス菌」を優位にするという目的は一緒で、明確な使い分けの基準はない。

 

【開催日】
2017年1月11日（水）