Journal Club

―文献名―
Adam W. A. Geraghty, PhD, et al. Internet based vestibular rehabilitations for older adults with chronic dizziness: a randomized controlled trial in primary care. Annals of family medicine. 2017; vol. 15, no. 3.

―要約―
Introduction：
　●めまいは、頻度の高い症状で、アメリカで受診するのは年間およそ700万件。
　●プライマリ・ケアにおいて、めまいのほとんどの原因はBPPVを含む前庭機能障害である。
　●高齢者のめまいは、転倒、転倒への恐れ、不安、うつに関連し、運動障害やフレイルさの増大、自立した生活が失われるなどの結果につながる。
　●放置されためまいは慢性化し、最近のプライマリ・ケアの研究では、症状の持続期間は5.5年間だった。
　●薬物治療や外科的治療は限定された効果しかないが、めまい体操は前庭機能障害の患者に対して有効だというエビデンスがある。
　　簡単な頭の運動をいくつか行うめまい体操によって、中枢神経の補完を促すとされ、研究では自分で行うめまい体操も効果的かもしれないと
　　示唆されていた。
　●インターネットを使う高齢者は増加しており、アメリカでの2013年の調べでは、65歳以上の高齢者の59%がインターネットを利用している。
　●以上より、インターネット経由でめまい体操を提供することが効果的であると証明されれば、低コストのめまいの治療へのアクセスが増えるのでは
　　ないかと考えた。

Method：
■Setting and Participants
　●single-center, single-blind randomized controlled trial
　●2013年9月〜2014年6月
　●イギリス南部の54のプライマリ・ケア・クリニックの患者
　【inclusion criteria】
　　・過去２年間にめまいを主訴にクリニックへ受診しており、現在も頭を動かすとめまいが悪化する
　　・インターネットへのアクセスがある（メールアドレスも持っている）
　　・50歳以上
　【exclusion criteria】
　　・耳性以外のめまいの原因がある
　　・めまい体操をしてはいけない状態にある（頸椎症など）
　　・生命に危険がある状態、進行性の中枢神経疾患など重症な併存疾患がある
　●対象者へ研究説明書を送り、興味がある人には研究チームへ返信してもらう
　●電話でめまいの持続、頭位変換で悪化するかを確認。Epley法での治療歴がある患者は除外。

■Randomization and Interventions
　●インターネットのソフトウェアで、２つのグループ（internet-basedめまい体操・グループとusual care・グループ）
　 にランダムに割付
　【internet-basedめまい体操】
　　・Balance Retraining(https://balance.lifeguidehealth.org)
　　・めまいのメカニズムについての説明から始まり、６つのセッションがある
　　・１週間毎に新しいセッションを見られる
　　・個人の症状に基づいてめまい体操が処方される。
　　・体操は、頭を上下・左右に動かす運動（→exercise instruction参照）
　　・リラクゼーションや呼吸法、認知再構成など、認知行動療法の内容も毎週取り入れられている
　【usual care】
　　・制吐剤などの対症療法、教育用パンフレットなど

■Outcome measures
　●primary outcomeは、６ヶ月後のVSS-SFスコア
　●ベースライン、３ヶ月後、６ヶ月後に以下の３つの指標を測定
　　①VSS-SF(vertigo symptom scale-short form)；めまいに関連する15の症状の頻度についてのスコア
　　　・VSS-SF subscale score
　　　・VSS-SF autonomic symptom subscale score
　　②DHI(dizziness handicap inventory)：めまいによる身体的、感情的、機能的影響を測るスコア
　　③HADA(hospital anxiety and depression scale)：不安やうつを測るスコア

■Statistical analysis
　●Stata/SE version 13.1使用
　●primary analysisではintention-to-treat解析、secondary per-protocol analysisでは治療アドヒアランスを考慮し、
　　少なくとも１回以上セッションを完了した人を対象に解析した。

Results：
●Table1. Baseline characteristics
●Figure1. Patient flow through the trial
　・介入群で脱落率が高い
●Table2. Primary and secondary outcome measures at 3 and 6 months
　・多重代入解析を行った結果では、VSS-SFは3ヶ月後に有意な低下を示した(2.57points; 95%CI, 0.85 to 4.28, P=.003)が、
　　6ヶ月後には有意な低下は示さなかった(1.86points; 95%CI, -0.59 to 4.32, P=.14)。
　・per-protocol analysisでは介入群160人のうち99人が該当。Primary outcomeは３ヶ月後ではVSS-SFの有意な低下は見られなかった
　　(1.27point; 95%CI, -0.31 to 2.85, P=.12)が、６ヶ月後には有意(2.11points; 95%CI, 0.23 to 3.99, P=.03)となった。
●Table.3 post hoc exploratory analysis of intervention effectiveness by age

Discussion：
●今回の知見は、以前のbooklet-basedめまい体操、face-to-faceめまい体操の結果に匹敵する。
●今回の研究の限界
　・研究に招待された患者のうち10%以下の参加率
　・介入群の脱落率が比較的高い。
　・めまいの原因毎の分析ができていない
　・有害事象が報告されなかった可能性がある

【開催日】
　2017年6月7日（水）

―文献名―
Cates CJ, Welsh EJ, Rowe BH. Holding chambers (spacers) versus nebulisers for beta-agonist　treatment of acute asthma (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013; 13(9)

―要約―
【背景】
　喘息発作におけるβ刺激薬吸入にはネブライザーが用いられることが多いが、スペーサー（”Holding chambers”または”spacers”）によるMDI吸入も同等の効果があるという意見もある。またネブライザーは電源や定期メンテナンスが必要だったり、地域で用いるにはより高価であったりする。

【目的】
　喘息発作時のβ刺激薬吸入における、ネブライザーと比較したスペーサーの効果を評価する。

【検索方法】
　the Cochrane Airways Group Trial Register and reference lists of articlesを検索した。詳細について著者らに連絡をとった。

【選択基準】
　喘息を有する成人と小児（2歳以上）に対しβ刺激薬吸入におけるスペーサーとネブライザーを比較したランダム化試験

【データ収集と評価】
　2人の評価者が独立して選択基準を適用し、データを除外し、バイアスのリスクを評価した。失われたデータは評価者によって獲得よび見積もりされた。結果は95％信頼区間にのっとって報告された。

【考察】
　39の研究における1897人の小児と729人の成人を組み入れた。33本の研究は救急救命室と地域のそれに相当する場所で、6本の研究は喘息発作の入院患者で行われた（207人の小児と28人の成人）。β刺激薬の吸入方法は入院率に明らかな影響を及ぼさなかった。スペーサーとネブライザーの入院に対するリスク比（RR）は成人で0.94 (95% CI 0.61 to 1.43)、小児は0.71 (95% CI 0.47 to 1.08, moderate quality evidence)だった。スペーサーを用いた小児において、救急救命室の滞在時間はネブライザーで103分、スペーサーで33分短縮し著明な減少を認めた（95% CI -43 to -24 minutes, moderate quality evidence）。成人では滞在時間、ピークフローと努力肺活量に差を認めなかった。脈拍（mean difference -5% baseline 、95% CI -8% to -2%, moderate quality evidence)や振戦発生率 (RR 0.64; 95% CI 0.44 to 0.95, moderate quality evidence)は小児のスペーサー群で低かった。

【著者の結論】
　成人でも小児でも、参加者の反応性に応じて臨床家が治療を繰り返したり増量したりする方法において、ネブライザー吸入はスペーサーによるMDI吸入に比較して著明な改善を認めなかった。小児の喘息発作ではスペーサーはネブライザーに比べ利点があるかもしれない。しかし本研究では致死的な喘息発作は除外したため、そういった患者に対して適応されてはならない。

【開催日】
　2017年6月7日（水）

―文献名―
Arnold Wald, MD. Constipation Advances in Diagnosis and Treatment JAMA. 2016;315(2):185-191.

―要約―
Importance
　慢性特発性便秘（CIC）は米国で少なくとも年間800万人の受診があり、診断のための検査と下剤の処方、非処方下剤のために多額の支出が行われている。

Observations
　刺激性下剤と浸透圧下剤、新たな腸管分泌促進薬と末梢性μオピオイド受容体拮抗薬（後者は、オピオイド誘発性便秘（OIC）と治療に大きな進歩あり）についての有効性について強力なエビデンスが確立された。
　適切に使用されれば、sennaやbisacodylのような刺激性下剤は、長期間使用しても安全で効果的である。
　安価な下剤と他のメカニズムで働く新たな下剤との比較研究は不十分であり、強く望まれている。

Conclusions and Relevance
　CICとOICの治療選択は、費用と有効性に基づいて行われるべきである。
　現在利用可能な下剤に反応しない便秘は、排便障害の検査が行える経験豊富な施設でさらに評価する必要がある。
　近年CICの診断には大きな進歩はなかったが、過去5年間でCICの治療には次のような大きな重要な進展があった。
　　①CICのための新たな確立された下剤、分泌促進薬の出現
　　②オピオイド誘発性便秘の治療に対する新たなアプローチ
　　③従来の下剤に反応しない排便協調障害の診断

Method
　MEDLINE、EMBASE、Cochrane Reviews、AGA、ACG（米国胃腸科学会）、GRADEで検索し、21のpeer-reviewed studiesと12のmeta-analysisのreviewsからまとめた。
　Pathophysiology　便秘の原因としてBoxのようなものがある。

Clinical Presentation and Assessment
　患者の多くは、便秘の症状として「排便回数の少なさ」だけでなく「排便困難」も訴える。
　CICではお腹の張りや腹部不快を訴えるが、排便で改善する。
　他方、IBSでの便秘はお腹の張りや腹部不快感はより強く、排便ではあまり改善されない。
　突然の便通変化、血便、予期せぬ体重減少、大腸癌の家族歴などの大腸癌を示唆する警告症状に注意が必要である。
　この場合、大腸内視鏡検査が必要であり、血液検査としてはTSH、Ca、血糖をみるが、消化器内科学会は鉄欠乏性貧血の発見によって更なる検査を促すためにスクリーニングとしてCBCを推奨している。

Pharmacologic Agents for Constipation

　現在米国で利用できる下剤には上記の４種類がある。（Table 1）
多くの下剤（膨張性、刺激性、浸透圧下剤）は処方なしで手に入り比較的安価であるが、新たな分泌性下剤は処方が必要で比較的高価である。（Table 2）
　Intestinal Secretogogues （腸管分泌促進薬）
　Lubiprostone （アミティーザ）や linaclotide（リンゼス）がある。
　一般の便秘薬は便秘には有効だが腹痛には効かなかった。linaclotide（リンゼス）は腹痛にも有効である。
　LubiprostoneはPGEの誘導体で小腸のapical chloride-2channel に働く。
　無作為化二重盲検プラセボ対照研究では、Lubiproston（1日2回24μg）で治療された患者は、プラセボ投与群よりも自発的な排便が多く、患者評価が有意に高かった。また嘔気、頭痛、下痢などの副作用も少なかった。

Stimulant Laxatives
　SennaとBisacodylのような刺激性下剤は、処方箋がなく一時的な便秘や慢性便秘に長期間利用できる。
　刺激性下剤の効果は確定され、有害の根拠もない。
　Bisacodylは経口と座薬で使用できるが、内服は眠前が良く、坐薬は朝食後に入れて胃腸反射に合わせると良い。

Which Laxatives Are Best for Constipation？　　　　　　　　　　　
　従来の下剤（Magnesium saltsとSenna）と新しい下剤との比較試験はなく、利用可能な下剤の間にかなりの価格差がある。
（日本　テレミンソフト：20円/個、アミティーザ：160円/C）　　　　　　　　　　　　　
　CICを治療するための推奨アルゴリズムがFigureに示されている。　　　
　　①食物繊維（野菜摂取）を増やすか、膨張性下剤（bulk agents）、例えばサイリウム（オオバコの種子の皮から精製した食物繊維）の内服　　
　　②非吸収物質（PEG3350、Lactulose、マグネシウム）か刺激性下剤（Bisacodyl、Senna）で治療。一つの刺激性下剤で失敗したら、別の刺激性下剤で　　　　　　　　　　　　
　　③腸管分泌促進薬のlinaclotideかlubiprostone。一方で失敗したら他方で治療。
　　④精査

Opioid-Induced Constipation
　オピオイド使用患者の40%から90%が便秘をする。オピオイドによる腸管運動抑制、腸管分節化 (segmentation)、通過時間が遷延することで水分吸収が増える、腸管への水分・ 電解質分泌抑制などが原因で便秘が起こる。
　オピオイドは、μ、κ、δの3つのオピオイド受容体に作用するが腸管では特にμ受容体に作用する。
　OIC治療に3つのμオピオイド受容体拮抗薬が有効である。
　　①メチルナルトレキソン （6試験、1610人）：皮下注のみ。
　　②ナロキソン（4試験、798人）：オピオイドによる便秘に有効。長期使用は許可されていない。
　　③アルビモパン (4試験、1693 人)：術後イレウスに短期使用。
　麻薬による酷い便秘はオピオイド受容体拮抗薬であるナロキソンを使用することで、鎮痛作用を減ずることなく便秘だけを抑えることが出来る。日本国内ではナロキソンは注射薬しかない。
　oxycodone/naloxone を、最初10mg/5mgを2回/日か、20mg/10mgを2回/日で開始し最大40mg/20mgまで増量する。Lubiprostoneが非癌患者の麻薬による便秘にプラセボより有効であった。

Discussion
　従来の下剤（Magnesium saltsとSenna）と新しい下剤との比較試験がなく、Magnesium saltsとSennaのRCTがないため、両者とも推奨度がNAであり追加の試験が望まれる。

【開催日】
　2017年5月24日（水）

―文献名―
Joseph H. Rosenberg, Jennifer S. Albrecht, Erik K. Fromme, et al. Antimicrobial Use for Symptom Management in Patients Receiving Hospice and Palliative Care: A Systematic Review
J Palliat Med. 2013 Dec 1; 16(12): 1568–1574

―要約―
Introduction
　米国でも高齢化により緩和ケアの必要性が高まっている。終末期患者は高い感染のリスクがあり、約27%の患者が死亡する週に抗菌薬が投与されている。この状況にも関わらず終末期患者における抗菌薬の投与が、予後の延長と症状緩和に寄与するかについては明らかではない。2002年に終末期患者に対する感染のSystematic　Reviewがあったが、その中では症状の改善に関する論文は1つだけであった。この10年で終末期患者における抗菌薬の使用を検討するいくつかの論文が発表されている。今回はそれらの文献を体系的にレビューし、症状の改善に対する既存のデータを要約した。これにより今後の終末期患者の抗菌投与の有無の判断について役立てることが目的である。

Method
　PubMedで2001年1月1日～2011年6月30日までの間に発表された終末期患者の抗菌薬使用についての文献のSystematic　Reviewであり、palliative care、infection 、antibiotic等の文字で検索した。癌を含む終末期患者における、抗菌薬使用率と使用後の症状の改善を測定した文献に限定して分析した。創傷、口腔ケア、衛生環境、薬物動態に焦点を当てたものは除外としている。対象としている論文は記述研究である。データベース以外の検索はしておらず、funnel plotなし。文献の評価については、1人目の著者は文献が基準を満たしているのかを評価し、2人目、3人目の著者が選ばれた文献をレビューし、4人目の著者が評価者の内容に偏りがないかチェックしている。

Results
　PubMedで984の文献を検索し、基準を満たす文献は11個であった。table1は患者数、主病名、療養環境、国、研究方法、反応性、抗菌薬使用率について記載している。table2は抗菌薬に対する症状の改善について記載されており8個の文献が当てはまっている。全体での抗菌薬による治療の効果については、21.4％(95％CI:13.2％－31.7％）～56.7％（95％CI:52.7％－60.6％）と様々であった。点滴投与のみの研究は2つあり、効果はそれぞれ52.9％(95％Cl27.8～77.0%)、75.9%(95%Cl:52.7~60.6%)であった。また臓器別の抗菌薬の効果について記載された論文が3つあり、その中の2つの文献によると尿路感染症では60~92%、呼吸器感染症では0~53%、菌血症では0%の効果であった。

Discussion
　今回の研究の課題としては、抗菌薬使用群と非使用群との比較対照した研究ではない。抗菌薬の使用状況と症状の改善を同時に測定している事に異質性がある。現時点ではランダム化比較試験の研究はない。症状の改善という点でも有効な症状測定ツールを使用しておらず、主観的な評価を用いている(ただ、症状の評価自体が主観的であり測定が難しい)。解熱剤等の抗菌薬以外の治療の効果が除外されていないので、抗菌薬の独立した効果かは不明。抗菌薬の副作用についても考慮していない。
ホスピスでは感染症の診断自体があいまいな場合が多い。今回の研究では数が限られているため
ファネルプロットを用いた出版バイアスの評価も行わなかった。
今回の研究結果はこの分野における質の高い研究の必要性を再確認するものであった。
今後研究を行う際は、有効な症状測定ツールを活用する。抗菌薬治療群と非治療群とを分けて評価する。感染症を定義付ける。副作用も調査する。他の薬剤使用等の症状管理状況の交絡因子をきちんと除いたプロスペクティブな研究が必要である。

【開催日】
　2017年5月24日（水）

―文献名―
Francis NA, Ridd MJ, Thomas-Jones E, et al. Oral and Topical Antibiotics for Clinically Infected Eczema in Children: A Pragmatic Randomized Controlled Trial in Ambulatory Care. Ann Fam Med. 2017;15(2):124-130.

―要約―
Introduction
　湿疹のある患者では皮膚から70％に黄色ブドウ球菌が検出され、悪化の際は広く外用抗生剤が処方されている。しかし2010年の湿疹への抗生剤加療についてCochrane reviewでの最新情報では、関連研究の多くは規模が小さく、質に欠けていることが示され、著者は湿疹の悪化へ抗生剤が使用されることに疑問を抱いた。
　そのため臨床的に湿疹に感染を伴ったと判断される小児に対して、標準治療であるステロイド外用に追加して経口や外用抗生剤を投与することが湿疹の主観的な重症度を軽減するうえでより効果的かどうかを判断するため本研究を実施した。

Method
　英国の外来診療のセッティングで3群間の盲検化ランダム化比較試験を行った。感染徴候を伴う湿疹のある3か月から8歳の小児患者に対し、経口と外用の偽薬（対照群）、外用の偽薬と経口抗生剤、外用抗生剤と経口の偽薬のいずれかをそれぞれ無作為に1週間処方を受けた。ただしpotentもしくはvery potent外用ステロイドや抗生剤の最近の服用歴、重症感染の徴候を認める、また重篤な併存疾患をもつ事例は除外された。1次アウトカムを湿疹の主観的重症度尺度であるPatient Oriented Eczema Measure（以下、POEM）とし、2週間後のPOEMスコアを共分散分析を用い比較した。
　サンプルサイズはα＝0.025、90％の検出力としたとき、20％が追跡からもれることを想定し517人と設計した。2014年4月時点での解析結果からは225人が必要とされた。

Result
　2013年7月から2014年12月まで94の医療機関が参加し、33か所で1名以上の参加者が得られた。目標のサンプルサイズに満たなかったものの113名の参加者が無作為割り付けされた。3群間で患者背景に有意な違いはなかった（Table１）。研究開始時の平均POEMスコアは対照群で13.4（標準偏差5.1）、経口抗生剤群で14.6（5.3）、外用抗生剤群で16.9（5.5）であり、2週後はそれぞれ6.2（6.0）、8.3（7.3）、9.3（6.2）であり、抗生剤の効果は経口剤で1.5（95％信頼区間：-1.4-4..4）、外用剤で1.5（-1.6-4.5）と有意差を認めなかった（Table２）。

Discussion
　本研究ではプライマリケアで小児の感染を伴った湿疹はmildからmoderateのステロイド外用で速やかに改善し、経口や外用抗生剤の追加は無益であることがわかった。当初設定したサンプルサイズには満たなかったものの、抗生剤使用の介入効果の信頼区間下限（-1.4と-1.6）でも臨床上重要な最小のPOEMの差に満たず、これらの結果は偶然によるものではないと考える。また２次分析でも一貫して同様の傾向がみられた。
　本研究は感染を伴った湿疹に対して経口および外用抗生剤の効果を評価した最大の研究である。感染を伴った湿疹は明確な定義は存在しないため、実際的な適格基準を設けた。黄色ブドウ球菌は開始時で70％にしか認めなかったが、すべての患者で医師は感染を起こしていると考えており、現在の診療に直接反映される結果ではないだろうか。

【開催日】
　2017年5月17日（水）

―文献名―
D. J. Stott, et al. Thyroid Hormone Therapy for Older Adults with Subclinical Hypothyroidism. NEJM. April 3, 2017

―要約―
Introduction
　65歳以上の成人の8～18%は潜在性甲状腺機能低下症の状態にあり、男性よりも女性に多い傾向にある。高齢者における潜在性甲状腺機能低下症は、多くの問題にかかわっている可能性があり、甲状腺ホルモンは、心血管系、認知機能を含む脳神経系、骨や筋骨格系など多彩な影響を及ぼす。疲労感は、甲状腺機能低下症の重要な症状の一つであるが、甲状腺機能低下症の患者は、無症状、または非特異的な症状を呈する。
潜在性甲状腺機能低下症のレボチロキシン投与によるランダム化比較試験は、過去に行われているが、規模が小さく限られたエビデンスしか示されておらず、その効果やリスクには議論の余地がある。そこで、潜在性甲状腺機能低下症の高齢者に対するレボチロキシン投与の臨床的な意義を明らかにするために研究を行った。

Methods
　研究デザインは、レボチロキシン投与群とプラセボ群による二重盲検化ランダム比較試験で、少なくとも65歳以上で、潜在性甲状腺機能低下症（TSH値 4.60～19.99mIU/L、遊離チロキシンは基準値範囲内のもの）の状態にある737人の成人を対象に行った。368人がレボチロキシン投与（開始用量50μg/day、体重50kg未満の場合は25μg/day）を受け、TSH値に応じて調整された。369人は、プラセボ群に割り当てられて疑似的な用量の投与を受けた。2つの主要アウトカムは、1年間における甲状腺機能低下症スコアと、甲状腺関連QOL質問紙による疲労スコア（いずれも0～100点で、点数が高いほど症状や疲労が強いことを示し、臨床的に重要な最小の差は9点とされる）とした。

Results
　患者年齢の平均値は、74.4歳で、396人（53.7%）は女性だった。TSH値の平均値（±SD）は、6.40±2.01ｍIU/Lだった。1年間で、レボチロキシン投与群は、レボチロキシンの中央値50μgの投与において、3.63mIU/Lに低下したのに対し、プラセボ群では、1年間で5.48mIU/Lへと低下（P<0.001）した。
1年間の変化として、甲状腺機能低下症スコアの有意な変化は認めなかった。（プラセボ群0.2±15.3、レボチロキシン投与群0.2±14.4）レボチロキシン投与による副次的なアウトカム（QOLスコア、握力、血圧、BMI、腹囲）についても有益な差はみられなかった。また、事前に想定された重大な有害事象についても認められなかった。

Discussion
　今回の試験は、統計的に主要アウトカムを評価するには十分な症例数だったと考えられる。小さな規模の観察研究などでは、甲状腺機能低下症スコアや疲労スコアの変化を示していたが、いずれも短い観察期間におけるレボチロキシン投与による治療効果の比較だった。過去には、高齢者を対象とした質の高いランダム化比較試験は行われていたが、症例数が120人以下で、十分な規模とは言えなかった。潜在性甲状腺機能低下症では、情報処理能力が低下すると示唆されているが、今回の試験で行った文字コードテストの結果からは、明らかな差は示されなかった。同様に血圧、体重、腹囲、BMI、ADL（Barthel Index）、IADLでも治療効果の差は認めなかった。また、レボチロキシン投与群における有害な甲状腺機能亢進症の発現は認めず、プラセボ群においても、心房細動、心不全、骨折、骨粗鬆症など想定されていた有害事象については認めなかった。過去の観察研究においても、治療による有害事象のリスク上昇は示されていない。
今回の研究の限界としては、治療目標を一部の権威者が示しているTSH値（0.40～2.50mIU/L）ではなく、最近の高齢者に対するレボチロキシン治療のガイドラインに示されているTSH値（0.40～4.60mIU/L）を採用していることが挙げられる。限界の2つ目としては、TSH値が10mIU/Lを超えていた少数の対象者については、サブグループ解析が十分にできておらず、治療効果のメリットについては明らかにできなかった。限界の3つ目としては、対象者の症状の程度が軽く、より症状の強い場合の可能性については除外できていない。4つ目としては、甲状腺の抗体値を測定していないため、抗体の有無による差と、抗体を有している場合に長期間の治療で差が生じた可能性は評価できていない。最後に心血管イベントや死亡率に及ぼす効果を評価するには至っておらず、治療による心血管系への保護作用や有害性の可能性は、除外できていない。

【開催日】
　2017年5月17日（水）

―文献名－
Adrian R Martineau et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ 2017;356:i6583

－要約－
Introduction
　急性上気道感染症は頻度が高く、死亡率も高い重要な疾患である。過去の観察研究において、25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度が低いことと急性上気道感染症の罹患率に関連性があることが示されていた。また、ビタミンDは上気道炎への抗菌・抗ウイルスペプチドを刺激し、感染予防に働く可能性があると言われていた。ビタミンD補給が急性上気道感染症のリスクを減らせるか、といったRCTが多数されており、現在までに5つの集計データメタアナリシスが実施されている。そのうち2つは統計学的に有意な効果を報告し、3つは有意な効果を報告しなかったこれら5つの試験のうち4つで、統計的に有意な異質性があると報告している。COPD患者の中でもビタミンDのベースラインが低い患者については補給による利益は大きく、また年齢やBMIなどはビタミンD補給による25-ヒドロキシビタミンDの応答に影響すると言われている。今回、この異質性を説明する要因を特定するために、ビタミンD補給による急性呼吸器感染症予防に関する25のRCTすべてにおいて、個々の参加者データのメタアナリシスを行った。

Method
　デザイン：ランダム化比較試験からの個々の参加者データのシステマティックレビュー、およびメタアナリシス
　データソース：Medline, Embase, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, Web of Science, ClinicalTrials.gov, the International Standard Randp,osed Controlled Trials Number registry
　試験選考のための基準：ランダム化、二重盲検、プラセボ比較によるビタミンD3あるいはビタミンD2補給の試験であり、倫理委員会に承認されており、急性上気道感染症の発生率に関するデータが前向きに収集されているもの。

Results
　25のRCT（計11321名の参加者、0歳から95歳まで）が同定された。参加者データは10933名（96.6％）で得られた。ビタミンD補給により、全ての参加者の急性呼吸器感染証のリスクを減らした（調整オッズ比0.88、95％信頼区間0.81-0.96、P値<0.001）。サブグループ解析では、追加のボーラス投与なしで、毎日あるいは毎週ビタミンDを摂取した者に保護効果が認められた（調整オッズ比0.81、0.72-0.91）が、1回以上のボーラス用量を受けた者では効果が見られなかった（調整オッズ比0.97、0.86-1.10、P値=0.05）。毎日あるいは毎週ビタミンDを摂取した者のうち、保護効果がより強かったのはベースラインの25-ヒドロキシビタミンDレベル＜25nmol/L（調整オッズ比0.30、0.17-0.53）であり、25-ヒドロキシビタミンDレベル≧25nmol/L（調整オッズ比0.75、0.60-0.95、P値=0.006）より高かった。ビタミンD摂取による有害事象の発生率には差がなかった（調整オッズ比0.98、0.80-1.20、P=0.83）。 結論：ビタミンD補給は安全に実施でき、急性呼吸器感染症に対する保護作用は全体に認められた。中でも、ビタミンD欠乏が強い者、ボーラス投与を受けていない者が最も利益を受けていた。

【開催日】
　2017年3月22日（水）

―文献名－
Iona Heath. The art of doing nothing, European Journal of General Practice, 2012; 18:4, 242-246

－要約－
他者からの知恵
・ジグムント・バウマン（ポーランド出身の社会学者）は、その著書の中でカール・ヤスパース（ドイツの哲学者・精神科医）の言葉「私たちの時間は、どのようにそれを使うかという観点から考え得られている。何もしないということがあるにも関わらず。」を引用している。
・メアリー・ミッジリー（英国の哲学者）は、その書籍の中で次のように強調している。「私たちの最近の膨大な技術（その多くは役立つしそうでもない、そして恐ろしいほど資源を無駄にする規模）の発展から生じる新しい力に魅せられた状態を超えて、私たちがそのニーズが増大する環境から抜け出すのは至難のわざである。なぜなら私たちの時代は抑制するのではなく継続的に向上することに著しく夢中になっているからである。」
・ウイリアム・カローズ・ウイリアム（米国の詩人でGP）は、医師たちがこのひどい状況にいとも簡単に屈してしまうことを、彼の短編集にこう書いている「我々に迫る圧力で、私たちは最終的に全ての民衆に全てを行う。そこから逃げようとしても、徐々にスピードが落ち、最終的には泥んこレースの中になる。どこに行くのかもわからず、そこから抜け出す時間もない・・・」
●上記のように、GPとして働いている皆はこのような現象を認識しているのではないだろうか？立ち止まる時間なく、聴いたり考えたりする時間もなく、トイレに行く時間もなく、一日中を走り回っている
・エルビン・シュレーディンガー（オーストリアの物理学者）は、何もしないというわざの力の重要性について次のように記述している。「誠実に知識を調査するとき、あなたは割といつまで続くかか分からない無知に我慢をしなくてはいけない。この要件が確固たるものとして立った時にはそれどころか、更に正しく理解したいという次なる探求への刺激と道路案内となる。これは自然であり科学者に不可欠な性質である。」
●考えを一時停止すること。これは無知と不確実が一般的なGPにおいて重要である。結論として、おそらく直観に対抗し、医学において、何もしないというわざは積極的で、熟考されて、慎重なものである。圧力に対抗するために解毒的に行うことには、多くの種類があるので、下線毎に紹介する。

聴く・気づく
・同時に熱心に正確に聞きながら行為を行うのは不可能である。先ほどのウイリアム・カローズ・ウイリアムは、GPにおける聴くことの強さをこう書いている。「そこに真実がある。私たちが聴いている全ての瞬間に、稀な要素でも、想像がつかなくても、それが事実・・・」
●これはGPを、深い感情や不安を診察室で表現しながらもがいている患者の人生の最接近者として描いている。キャサリン・ジェイミー（英国の詩人）は、必要な関わり合いと聴いて気づくことへの集中力は、祈りを捧げる人の考えに近づくと考えている。
・彼女のバードウォッチングの体験を読むと、GPに必要なある種の受け入れる準備にとても近いように聞こえる。「分析するのではなく、気づくこと。脳の一部は『あれは何？鶴？コウノトリ？バカにしないで、奇妙な鷺じゃない』と、ごちゃごちゃと大声で喋っているが、同時に自分の内なる声を静かにさせるべきである。あなたは後から整理して修正ができ、診断と分析ができる。しかし、今は心を開いて、風の中で首をかしげる様や、その色彩、不運な形を頭に焼き付けなさい」
●今は、何もせず、患者に心を開く。彼らの何かに気づいて、それを頭の中に入れる。分析や診断は始めない、早すぎる。
・ポーランドの偉大な詩人のZbigniew Herbertは、聴くことに注意を払う難しさを次のように書き、私たちにその責務を教えてくれる。「何もできないことに反発して、彼の対抗手段は乱用だけであった。希望がないにもかかわらず、援助を受けてしかるべきで、賞賛と敬意を理由に。」

考える
●患者は診断を必要としているだろうか？それは患者を本当に助けうるだろうか？どんな種類のケアが、その時・その場に適しているだろうか？
・ハンス・ゲオルク・ガダマー（ドイツの解釈学の哲学者）は、考えるということがどれくらい重要で重いものかを次のように教えてくれる。「考えるということは、それ自身が魂の中で対話をしている。これはプラトンが考えることについて述べたものであり、その意味とは、理解できない問いが生じた際、それについて考えることは我々自身に同時に与え・与えられる答えを聴くことである。」
●EBMにおける善意からの強調されてきた遺産は、医療供給の案内を設計するガイドラインを急増・拡散させ、パフォーマンスに連動した支払いを動機づけ、考えるための小休止なしに処方を継続する姿に変えられてしまっている。

待つ
●待つということはしばしば勇気がいる。診断や治療のツールに、自然に何が起こるのかを見るために、時間を使うことがある。これらは何もしないというわざの基本的なスキルとなる。過剰診断や過剰治療の魅力的な罠に陥らないためにも、極めて重要である。
・NZのGPで詩人のGlen Colquhounの一つの詩が、待つことの重要性をうまく表現している。
「占いのますます洗練された方法は、医学の実践において使われている。・・・次に何が起こるかを見るのを待つことによって。」
●次に何が起こるのかを待つことは、高価で威圧的な技術が利用可能で増大しているのに直面しているからこそ、最も洗練され高い教養のある方法となる。

そこにいる・証人となる
●ただそこにいること。患者のそばにいること。
・GPを表現したベストな書籍と私が考えている、果報者ササル（A fortunate man）を書いた、ジョン・バージャーは次のように書いている「彼は病気にある人を治療するよりも、彼らの人生の客観的な証人となっているようだった。」
・Zbigniew Herbertの詩を英訳したカーペンター夫妻は、「私たちの自由や正確さを決めるのは、真に周囲の苦痛を受け、その証人でいることに耐え、それに対して抵抗し続けることができるかどうかです」と述べている。
●家庭医にとってのこの態度は、アドボカシーへの責任ある活動と同様である。私たちは表現することができず、声を上げることのできない人たちの代わりに政治家や政策立案者に声を上げる必要がある。・・・アドボカシーは構造的な治療方法となる。ノルウェーで出会った若い循環器医の歌う歌詞の中で、「‘I know I can see you through this」が繰り返し流れる時に、ゆっくりと気づいたことがあった。それは結束と逃げないという約束を示した関わり合いの宣言に聞こえた。
・アーサー・クラインマン（米国の人類学者で精神科医）も同様のことを次のように述べている。「共感的な証人は、病を持った人間といるときの基本的な関わり合いです。そして、何らかの気づきやその経験への価値付けとなる病いの語りを促進させます。これが医師になることの道徳的な中核でありillnessの体験です。」

害を防ぐ
・これについては2012年の最初の頃の内科雑誌に予想もつかない結論で掲載されている。
・ウラジミール・ナボコフの「人間性の愛おしいところは、誰かが良い行いに気づいていない時に、その人は自分の悪いことにいつも気がついている」という言葉がある。
・私たちは、医師たちが患者にベストしか尽さしておらず、その結果、素晴らしく・満足のあるものを彼らの人生に提供していると確信している・・・このコントロールがつかないポジティブフィードバックのループに捕らえられているように見える。「」

最後に
・何もしないことは、不適当で時期尚早なラベル付けしたり、平凡で人間的な悩みを医学的に扱ったり、無益な治療を開始してしまうなど、さっと結論を急ぐよりも望ましい。
・何もしないというわざの疑問のない利点とその意欲が高いうちに、エメ・セゼールからの警告に耳を傾けよう。「私の体と私の心に注意しよう。あなたの腕組みの全てに注意をしよう、傲慢で想像力に欠けた観客のような態度に注意をしよう。なぜなら人生は壮大な物語ではなく、sea of sorrowは舞台前部のものでもない。人が泣いているのは見せ物の熊ではない。」
・何もしないというわざを養っていこう。しかしそれは観客的な想像力のない態度に避難することではない。

【開催日】
2017年3月22日（水）

－文献名－
David S. Wald, et al. Child–Parent Familial Hypercholesterolemia Screening in Primary Care.N Engl J Med 2016;375:1628-37.

－要約－
押見先生の本（www.amazon.co.jp/dp/4758309604）にあった10のステップに沿ってみます。

Step1：結論を類推しながらタイトルを確認する
スクリーニングの推奨についての論文だろう

Step2：研究規模を知るために研究グループ名と著者の所属機関を確認する

Wolfson Institute of Preventive Medicine, Barts and The London School of Medicine and Dentistry（http://www.wolfson.qmul.ac.uk/about-us）1991年設立
North East Thames Molecular Genetics Laboratory, Great Ormond Street Hospital（http://www.gosh.nhs.uk/）こども病院
どちらもイギリス、ロンドン

Step3：結論の真髄を見る（conclusion）
Child–parent screening was feasible in primary care practices at routine child immunization visits.
　プライマリ・ケア医をワクチンで受診したときにスクリーニングは可能
For every 1000 children screened, 8 persons (4 children and 4 parents) were identified as having positive screening results for familial hypercholesterolemia and were consequently at high risk for cardiovascular disease.
　1000人の子をスクリーニングして、4人の子と4人の親がFHと診断された。

Step4：Backgroundを見て研究の新規性・独自性を確認する
・What is known?
　FHは常染色体優性遺伝の疾患で、1000人に2人の頻度（BMJ2007より）。2007年のBMJのメタアナリシスで、FHのPopulation-Based child-parent screeningが提案されている。1-9歳児でコレステロールを測定し、高コレステロール血症があった場合に両親も測定する。20-39歳のFH患者は、同世代の健常者の100倍心血管イベントを起こしやすい。両親と、思春期になった子にはスタチンが勧められる。
　FHの診断は遺伝子検査で行うが、全ての遺伝子変異が同定されているわけではない。またFH変異があってもコレステロール値が高くない場合もある。以前のメタアナリシスの見積もりでは、総コレステロール（T-Chol）のカットオフは中央値の1.53倍（multiples of the median；MoM）≒99.9パーセンタイルで、1〜9歳児のFH患者を88%拾い上げられる
・What is unknown, Purpose of the study
　We assessed the efficacy and feasibility of such screening in primary care practice.

Step5：Methodsから研究方法を同定し、PICOを用いて仮説を検証する
・エビデンスピラミッドのどこに位置するのか
　診断の有益性を見る、横断研究？
・PICOは？
　なし

＜Methods＞
　2012年3月〜2015年3月　イギリスの92箇所のgeneral medical practicesでおよそ13か月で子供の予防接種で来院した時に、親にスクリーニングを受けるか確認
13097児の親のうち11010児の親（84%）が同意した。
　予防接種の時に、heel-stick capillary blood sampleを採取し、コレステロール値の測定とFH変異の有無を確認した。良好な検体は10118児で得られた。T-Chol, HDL, TGはthe Cholestech LDX point-of-care analyzer (Alere)で測定された。
coefficients of variation（変動係数）、、、
　LDLはthe Friedewald equationで計算。最終的に10095児が解析された。
　計測されたFH変異は、FH48という48種類のもの、c.10580G→A (p.Arg3527Gln) mutation in APOB、c.1120G→T (p.Asp374Tyr) mutation in PCSK9
　DNAはthe QuickGene-810 (AutoGen)で抽出されTaqMan single-nucleotide polymorphism (SNP) genotyping (Life Technologies) on the Fluidigm Biomark platformで測定された。FH48はないがTCが高値（230mg/dl以上）のものはthe BigDye Terminator, v. 3.1, Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems)を用いてSanger sequencing of LDLR (all exons, boundary and promoter regions), APOB (exon 26), and PCSK9 (exon 7)を調べた。それでも異常がない場合は、3か月以降経ってから再度コレステロール値を調べた。

　高コレステロールがありFH変異があるか、3か月以降に再度高かった場合をスクリーニング陽性とする。その親も同じ変異をもてば陽性とする。変異がない場合、両親のうち高コレステロールな方をスクリーニング陽性者とする。

Step6：比、信頼区間、P値を確認して結果を評価する

（私見）
・心筋梗塞の家族歴がある率が、日本での実感と比べてかなり高い。
・母親の年齢の中央値が31歳、父親が34歳、英国も晩婚化しているのか。

　FH+は全員ヘテロ型だった

　FH変異＋のうち1/3は正常値（1/6は正常中央値以下）

　FHと診断された親はスタチン内服を開始した。
　診断についてネガティブな印象を持った親はいなかった。予防接種の妨げになることもなかった。

Step7：考察部分からパラグラフリーディングスキルを用いて結果の解釈と限界を同定する
・Summary of Main Findings
・Interpretation
　コレステロール値が高くない児でも遺伝子検査をおこなったことでわかったこと
　　FH変異＋のうち1/3は正常値（1/6は正常中央値以下）
　　同じ変異を持っていてもコレステロール値には幅がある→高コレステロール血症の発言には他の因子が重要
　　　→ホモ型とヘテロ型の違い
　　　→家族性高コレステロール血症の定義自体が難しい：変異を重要視するのか、コレステロール値を重要視するのか
　その解決法として提案しているのは、FHを早発冠動脈疾患のリスク要因として捉えること。
　（例えばBRCA1の変異は、疾患でなく、乳がんや卵巣癌のリスクとして捉えられている）
　Figure4に示すpopulation-based screening policyによって、偶然の高コレステロール血症を除外でき、
　未知の変異も含んだ高コレステロール血症を拾い上げ、冠動脈疾患リスクを下げることができる。
・Generalizability
　この研究では全員に遺伝子検査を行ったが、実際は限られた人（1.35MoMの高コレステロール血症の人）しか適応にならない。
　Reflex DNA testing（http://www.lmsalpha.com/features/ReflexDNA）が出来れば、広まるかもしれない
・Conclusions
　このやり方が導入されるかどうかは不明だが、有用である。

Step8：Editorial（編集後記）を使って研究領域での論文の価値を同定する
　両親世代は健診や医療機関受診が最も少ない時期なので、このchild-parentスクリーニングはよい機会になるかも。小児期（10歳）からスタチン治療することで、冠動脈疾患リスクを正常人と同等まで減らせるかもしれない。
　これまで行われているCascade screeningでは、高度の高コレステロール血症のある成人を機転に、家族にスクリーニングをかけていく方法で、コストパフォーマンスはよいが、すでに動脈硬化が進行していることも多い。Universal screeningが求められる。Pediatrics 2011にあったExpert panelの発表では、9-11歳と17-21歳でのスクリーニングを推奨しているが、より早い時期に行うことで漏れを少なくしたり早期からの生活指導や治療を始めることができる。

Step9：Correspondenceを使って関連する研究を評価する

Step10：Conference reportを使って論文が社会に与える影響を考える

【開催日】
2017年3月15日（水）

―文献名－
Frumkin, Howard. Environmental Health, edited by Howard Frumkin, John Wiley & Sons, Incorporated, 2016. Chapter 15

－要約－
【Key Concepts】
　ご近所、町、都市の設計は、人々の健康に影響を与える。近代の公衆衛生は都市計画や土地利用施策と歴史的に結びついている(表15.1)。土地利用（図15.4）や交通手段の決定は、日頃の身体活動、空気のきれいさ、安全、人付き合い、精神的な健康、社会的な公平、他の健康を規定する要因を支持したり、阻んだりする。
“Smart growth principles（テクスト図15.6）” は人々の健康に恩恵をもたらし、環境の持続可能性や回復力を支える。”Health impact assessment”は提案した企画やプロジェクト、政策の潜在的な影響を熟慮した上での意思決定を助けるツールである。地域作りや公衆衛生の新しい研究や流行として、土地利用計画者と公衆衛生の専門家の間で協同が増えてきている。

　上の文章はHealth impact assessmentのステップについて言及部分

【開催日】
　2017年3月15日（水）