※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
Thomas B Casale, et al. Adult pharmacokinetics of self-administration of epinephrine nasal spray 2.0 mg versus manual intramuscular epinephrine 0.3 mg by health care provider. J Allergy Clin Immunol Pract. 2024 Feb;12(2):500-502.e1. doi: 10.1016/j.jaip.2023.11.006. Epub 2023 Nov 10.
-要約-
＜臨床的意義＞
鼻腔内エピネフリン（以下、ネフィ）の自己投与により、医療従事者による筋肉内エピネフリン投与と同等かそれ以上の薬物動態および薬力学的反応が得られた。針を使わない代替手段が利用できることで、不安が軽減され、エピネフリン投与の遅れが減る可能性がある。
院外における重度のアレルギー反応やアナフィラキシーの効果的な治療には、患者や介護者がエピネフリンを迅速かつ正確に投与することが必要です。しかし、エピネフリン自動注射器 (EAI) は不便で扱いにくいと考えられており、最大 83% の患者や介護者が EAI を投与しなかったり、使用を遅らせたりしている。重度のアレルギー反応やアナフィラキシー事象は、特に迅速に治療すれば、命に関わることはめったにないが、治療が遅れると、二相性反応や死亡率などの罹患率が高くなる。ネフィは、アナフィラキシーを含む (タイプ I) アレルギー反応の緊急治療の追加オプションとして研究されている針なしの鼻腔内エピネフリンスプレーであり、治療への不安や遅延を軽減できる可能性がある。
アナフィラキシー患者を対象とした臨床試験の実施を制限する倫理的障壁のため、ネフィの開発戦略は薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) 評価に重点を置いた。臨床試験では、ネフィの PK および PD プロファイルが承認済みのエピネフリン製品に類似していることが示されている。1型アレルギーの治療に処方されるすべてのエピネフリン製品と同様に、ネフィは院外環境での使用を目的としている。したがって、自己投与後のネフィの PK および PD を示す必要がある。
この研究では、医療従事者（HCP）が針と注射器でエピネフリン 0.3 mg を筋肉内（IM）注射した場合（IM 0.3 mg）と比較して、自己投与したネフィ 2.0 mg の PK と PD を評価した。これは、アレルギー性鼻炎の病歴を持つ患者を対象とした、第1相、単回投与のランダム化クロスオーバー試験として行われた。患者は、1つの鼻孔に自己投与するネフィ 2.0 mg の単回投与とクロスオーバー方式で HCP 投与される 0.3 mg (21 ゲージ × 1 インチ針) の IM 単回投与を受けるようにランダムに割り当てられた。ラベルに従って、IM注射は大腿部の前面外側に投与された。投与前と投与後 360分までに血液サンプルを採取した。収縮期血圧(SBP)、拡張期血圧 (DBP)、脈拍数 (PR) などの薬力学的測定値は、投与前と投与後 120 分までに評価された。タイプ 1 の誤差率が 5% の検出力計算に基づいて、30 人以上の患者でサンプル サイズが適切であると見なされた。
この研究は、Novum独立機関審査委員会の承認を受け、適正臨床実践基準およびヘルシンキ宣言に従って実施された。すべての患者は、スクリーニング前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。
アレルギー性鼻炎の既往歴のある患者45名が登録された（男性57.8%、年齢23～53歳、平均±SD体重81.0±14.4kg、平均±SD体格指数27.2±3.1kg/m2 ）。
45 名の患者のうち 41 名 (91.1%) が試験を完了した。2 名の患者は期間 1 に IM 0.3 mg を投与された後に試験を中止した。これらの患者には PK データがない。さらに 2名の患者が期間 1 を完了したが、期間 2 の前に試験を中止した。これらの患者のうち 1名は期間 1 にネフィを投与され、もう 1名は IM 0.3 mg を投与された。これらの患者については期間 1 の PK データが収集された。スクリーニング中、患者は使用説明書、クイックリファレンスガイド、およびビデオを確認して、ネフィの使用方法に関する 1回のトレーニングセッションを受けた。スクリーニング後、患者には追加の指示は提供されなかった。42人の患者全員がネフィを正しく自己投与した。
全体的に、ネフィはIM 0.3 mgと比較してより高いエピネフリン曝露をもたらした（図1）。
ネフィの安全性プロファイルは、有害事象を含め、IM 0.3 mg と同様だったが、鼻の症状（鼻の不快感や鼻漏など）はネフィ投与後に多く発生した。
これは、自己投与後のエピネフリンの PK と PD を調べた最初の研究である。HCP による針と注射器を使用した手動のエピネフリン注射が、EAI の承認の根拠となったため、比較対象として選択された。
自己投与後、ネフィ 2.0 mg は、以前の研究でも報告されているように、ネフィ後の SBP のより顕著な上昇を含め、医療従事者による IM 注射と同等かそれ以上の PK および PD プロファイルをもたらした。この異なる SBP 反応は、ネフィの鼻腔内投与により、骨格筋への直接注射の結果として生じる β 2媒介血管拡張が回避され、それによって DBP の低下が最小限に抑えられ、結果として SBP の上昇が抑制されるためであると考えらる。この DBP の維持は、冠血流のより確実な維持をもたらすため、アナフィラキシーの治療に有利である可能性がある。ただし、ネフィのより顕著な SBP 反応は、承認された注射製品の範囲内であることに注意することが重要である。さらに、高濃度であっても、エピネフリンの安全性は 3つの異なるメカニズムによって支えられている。(1) 一般に、エピネフリンの心臓および代謝作用は約 1,000 pg/mL の濃度で完全に発現し、血漿エピネフリン濃度のさらなる上昇は SBP のさらなる上昇にはつながらない。 (2) エピネフリンの血管収縮作用は主に α 1受容体活性化によって媒介され、β 2媒介血管拡張によって減弱され、血圧の調節をもたらす。(3) 意図しない完全/部分ボーラス注入の場合を除き、HR の上昇は代償性迷走神経反射によって制限される。
この研究の利点は、関連性の高い比較対象者と代表的な体格指数を持つ被験者を用いて実施されたことだが、倫理的な制限により、アナフィラキシー条件下では実施されなかった。
これらの結果を総合すると、ネフィは安全で使いやすいエピネフリン投与オプションであり、重度のアレルギー反応やアナフィラキシーの治療に有効である可能性がある。
【開催日】2024年12月4日