-文献名-
Lü W, Liu F, Zhang Y, et al. Efficacy, acceptability and tolerability of second-generation antipsychotics for behavioural and psychological symptoms of dementia: a systematic review and network meta-analysis. BMJ Ment Health. 2024;27:1-8.
-要約-
●Abstract（全文）
【Background】
BPSDは多くの認知症患者に認められる。BPSDの治療には第2世代（非定型）抗精神病薬（SGAs）がよく用いられるが、その有効性や受容性について比較した際の特徴は不明である。
【Methods】
標準化平均差（SMD、(平均値の差)／(各群の標準偏差の平均値)）を用いて、連続アウトカムについての固定効果をプールした。カテゴリ変数に対応するオッズ比と95%信頼区間を算出した。受容性（Acceptability、有効性＋安全性の混合）は全ての原因による脱落率として定義され、忍容性（Tolerability）は有害作用による中止率として定義された。治療効果の順位は累積順位曲線下面積（SUCRA：Surface Under the Cumulative Ranking Curves）によって決定した。有害アウトカムには、死亡、脳血管有害事象、転倒、（過）鎮静、錐体外路症状、尿路症状が含まれた。
【Results】
このネットワークメタアナリシス（NMA）には20件のランダム化比較試験が含まれ、5種類の第2世代抗精神病薬（クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、ブレクスピプラゾール、アリピプラゾール）について、合計6374人の結果が含まれた。介入期間は6週間〜36週間であった。
有効性の評価では、プラセボ群と比較してブレクスピプラゾールの有効性が高く（SMD=-1.77、95%CI:-2.80～-0.74）、ブレクスピプラゾールはクエチアピン、オランザピン、アリピプラゾールよりも有効であった。
受容性の評価では、アリピプラゾールのみがプラセボよりも優れており（OR=0.72、95%CI:0.54～0.96）、アリピプラゾールはブレクスピプラゾールよりも優れていた（OR 0.61、95%CI:0.37～0.99）。
忍容性の評価では、オランザピンはプラセボと比較して最も悪く（OR=6.02、95%CI:2.87～12.66）、リスペリドン（OR=3.67、95%CI:1.66～8.11）やクエチアピン（OR=3.71、95%CI:1.46～9.42）と比較しても悪かった。アリピプラゾールはオランザピンと比較して優れていた（OR=0.25、95%CI:0.08〜0.78）。クエチアピンは脳血管有害事象の点で良好な安全性を示した。ブレクスピプラゾールは転倒や（過）鎮静の点で良好な安全性を示した。
【Conclusion】
ブレクスピプラゾールはBPSDの治療において高い有効性を示しており、アリピプラゾールは最も受容性が高く、オランザピンは忍容性が最も悪かった。この研究結果は意思決定の指針として活用できるかもしれない。
●Introduction
・これまでのランダム化比較試験では、第2世代抗精神病薬はBPSDにわずかな改善をもたらす一方、重篤な有害事象（特に（過）鎮静、錐体外路症状、脳血管イベント、死亡）を引き起こす可能性があると示唆されている。FDAは以前、抗精神病薬の使用に関する警告を出した。
・しかし第2世代抗精神病薬は、未だに患者の12.3～37.5%で使用されている。
・最も有益かつ安全な抗精神病薬を探る際に、一対一の比較研究を基にしたメタアナリシスでは限界があったが、ネットワークメタアナリシス（NMA）は複数の介入試験を比較してエビデンスを生成することで見識を深められる可能性がある。
・本研究ではネットワークメタアナリシスを用いることで、BPSDに関する比較試験を評価し、様々な第2世代抗精神病薬の有効性・受容性・忍容性に関する最初のエビデンスを示すことを目的としている。
●Methods
・適格基準
・本研究はシステマティックレビュー・メタアナリシスに関するPRISMAガイドラインに則って行われた。
・この研究にはアルツハイマー型認知症、血管性認知症、混合型認知症が含まれた（診断は研究著者によって定義された）。
・患者の年齢や認知症の重症度による制限は設けなかったが、パーキンソン病やレビー小体型認知症、認知症に関係のないその他の精神疾患（うつ病、せん妄、統合失調症など）、管理不良な身体疾患（心血管疾患、感染症など）は除外された。
・患者には、何らかの第2世代抗精神病薬によるBPSD治療が行われていた。
・主要アウトカムは有効性と受容性であった。
・有効性は、標準化されたスケール（例：CMAI、NPI、BPRS）で測定されたスコアの変化で定義された。
・受容性は全ての原因による脱落率として定義され、有効性と忍容性を包含した。
・副次評価項目は忍容性で、有害作用による治療中止として定義された。有害作用には死亡率、脳血管有害事象、転倒、（過）鎮静、錐体外路症状、尿路症状が含まれた。
・このシステマティックレビューには、ランダム化比較試験（RCT）のみが含まれていた。
・検索戦略
・第2世代抗精神病薬とBPSDについての研究について、データベースの開始から2023年12月までに、英語で発表された文献について、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Trial Registerで検索した。
・2名のレビュアーが収集や評価に関与した。
・必要に応じて追加情報や欠損したデータについて著者に連絡を取った。
・データ収集
・論文情報、参加者の情報（年齢、性別、サンプルサイズ、認知症のタイプ、ベースラインのMMSEなど）、介入の特徴（第2世代抗精神病薬の種類と投与量、投与期間など）を収集した。
・データ分析
・Stata/SE（V.15.1）と頻度主義的フレームワークを用いてネットワークメタアナライシスを実行した。
・累積順位曲線下面積（SUCRA：Surface Under the Cumulative Ranking Curves）を用いて、仮想治療と比較した各治療の有効性、受容性、忍容性の確率を計算した。
・コクラン共同計画が推奨する「risk of bias 2」を用いて、選択バイアス、実行バイアス、検出バイアス、減少バイアス、報告バイアス、その他のバイアスを評価した。出版バイアスについてはファンネルプロットで示した。主要アウトカムに関する感度分析は、バイアスリスクが高い研究を除外して実施した。
・各研究の信頼性は、CINeMAアプローチを用いて評価した。
●Results
・一次検索で874件の研究論文が選択されたが、論文の重複やタイトル・抄読の内容などから除外し、20件（→受容性と忍容性の評価）19件（→有効性の評価）のRCTをメタアナリシスに含めた（PRISMAフローチャートは本文参照）。
・研究の特性
・発表期間：1999年から2023年
・サンプルサイズ：各研究40人～652人、合計6374人
・介入期間：6週間～36週間
・用いられた第2世代抗精神病薬：5種類（クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、ブレクスピプラゾール、アリピプラゾール）
・主要アウトカム：CMAI、NPI、BEHAVE-AD、BPRS、PANSS
・セッティング：ほとんどが高齢者施設で行われた
・バイアスの評価、非一貫性の評価
略
・類似性の評価
・参加者の平均年齢は79.90歳、女性が67.32%（4197/6234）を占めていた。
・ほとんどの患者はアルツハイマー型認知症と診断され、MMSEの平均は11.32点であった。
・平均介入期間は11.3週間であった。
・年齢、性別、診断の頻度は各研究間で同等であった（本文Table 1参照）
・有効性の評価（Table 2、Sup. material 10）
・プラセボと比較してブレクスピプラゾールが最も有効性が高く（SMD= -1.77、95%CI:-2.80～-0.74）、クエチアピン、オランザピン、アリピプラゾールよりも有意に優れていた。
・累積順位曲線下面積（SUCRA）による解析では、全ての第2世代抗精神病薬がプラセボより有効性に優れていた。5つの第2世代抗精神病薬の中ではブレクスピプラゾールが最も優れており、次いでリスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アリピプラゾールの順であった。
・受容性、忍容性の評価（Table 3：オレンジが受容性、灰色が忍容性を示す）
・受容性の評価では、プラセボと比較してアリピプラゾールのみが優れており（OR=0.72、95%CI:0.54～0.96）、ブレクスピプラゾールと比較しても有意に優れていた（OR=0.61、95%CI:0.37～0.99）。また累積順位曲線下面積（SUCRA）による解析では、アリピプラゾールとリスペリドンがプラセボよりも受容性に優れていた。
・忍容性の評価では、プラセボと比較してオランザピンは最も悪く（OR=6.02、95%CI:2.87～12.66）、リスペリドン（OR=3.67、95%CI:1.66～8.11）やクエチアピン（OR=3.71、95%CI:1.46～9.42）と比較しても不良であった。アリピプラゾールは、オランザピンと比較して忍容性が優れていた（OR=0.25、95%CI:0.08〜0.78）。また累積順位曲線下面積（SUCRA）による解析では、全ての第2世代抗精神病薬がプラセボよりも忍容性が悪かった。
・感度分析においてバイアスのリスクが高い2件の研究を削除した後でも、有効性と受容性の結果は概ね上記と一致していた。
・有害作用の評価
・死亡率
4研究で報告された（クエチアピン、リスペリドン、オランザピンを含む）。NMAではいずれもプラセボと有意差がなく、また互いに有意差がなかった。SUCRAによるとプラセボの安全性が最も高かった。
・脳血管有害事象
5研究で報告された（クエチアピン、リスペリドン、オランザピンを含む）。NMAではプラセボと比較して、リスペリドンは脳血管有害事象を有意に増加させていた（OR=4.01、95%CI:1.48〜10.90）。SUCRAによると（プラセボよりも）クエチアピンの安全性が最も高かった。
・転倒
15研究で報告された（クエチアピン、リスペリドン、オランザピン、ブレクスピプラゾール、アリピプラゾールを含む）。NMAではいずれもプラセボと有意差がなく、また互いに有意差がなかった。SUCRAによると（プラセボよりも）ブレクスピプラゾールの安全性が最も高かった。
・（過）鎮静
16研究で報告された（クエチアピン、リスペリドン、オランザピン、ブレクスピプラゾール、アリピプラゾールを含む）。NMAではプラセボと比較して、クエチアピン（OR=5.04、95%CI:3.24～7.83）、オランザピン（OR=3.68、95%CI:2.43～5.55）、リスペリドン（OR=2.51、95%CI:1.91～3.31）、アリピプラゾール（OR=2.74、95%CI:1.25～6.02）で鎮静のリスクが有意に増加していた。リスペリドンはクエチアピンと比較して鎮静リスクが有意に低下した（OR=0.50、95%CI:0.32～0.79）。SUCRAによると、プラセボに次いでブレクスピプラゾールの安全性が高かった。
・錐体外路症状
9研究で報告された（クエチアピン、リスペリドン、オランザピン、ブレクスピプラゾールを含む）。NMAではプラセボと比較して、リスペリドン（OR=2.35、95%CI:1.62～3.39）やオランザピン（OR=2.57、95%CI:1.43～4.63）は錐体外路症状を有意に増加させていた。SUCRAによると（プラセボよりも）クエチアピンの安全性が最も高かった。
・尿路症状
13研究で報告された（クエチアピン、リスペリドン、オランザピン、ブレクスピプラゾール、アリピプラゾールを含む）。NMAではプラセボと比較して、クエチアピンは尿路症状を有意に増加させていた（OR=2.73、95%CI:1.34～5.54）。
●Discussion
・本試験の第一の強みは、ブレクスピプラゾールに関する研究を組み入れたことである。
・ブレクスピプラゾールはプラセボ、クエチアピン、オランザピン、アリピプラゾールよりも有意に有効性が高いと分かった。注目すべきは、ブレクスピプラゾールの有効性が（攻撃的な行動と関係する）CMAIによって測定されていたことであり、介護者や医療システムにとって有益である可能性を示唆している。
・受容性（有効性＋忍容性）については、アリピプラゾールがプラセボやブレクスピプラゾールよりも有意に優れていた。興味深いことに本研究は、アリピプラゾールが最高の第2世代抗精神病薬であるとも示しており、BPSD治療におけるアリピプラゾールの可能性が示唆される。
・忍容性については、オランザピンがプラセボ、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾールと比較して有意に悪かった。
・本研究は、BPSDに対して最も受容性が高いのはアリピプラゾール、最も効果が高いのはブレクスピプラゾール、有害作用が最も多いのはオランザピンであると明らかにした。多くの被験者を対象とした本研究は、これまでの臨床研究・レビューとほぼ一致している。
・本研究の限界として、①解析に薬剤用量を考慮しなかった（できなかった）こと、②アルツハイマー型以外の認知症患者を含む研究がごくわずかであったこと、③ほとんどが高齢者施設で行われた研究であったこと、などが挙げられる。
●Footnotes（脚注）
・Funding：四川大学West China Hospitalの1.3.5プログラム、および中国の国家重点研究開発計画からの助成金により支援された。
【開催日】2024年10月9日