※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, et al. N Engl J Med. 2023;389(12):1069-1084. （STEP-HFpEF試験）
-要約-
【Introduction】
・肥満（脂肪組織）がHFpEFの発症や進行に関与している可能性が示唆されている。
・肥満の治療によりHFpEF患者の症状や機能を改善できるかは明らかにされていない。
・セマグルチド（GLP-1作動薬）は大幅な体重減少をもたらすことが示されている。セマグルチド2.4mgの週1回皮下注射により、体重減少のみならず心不全（HFpEF）の症状や身体機能制限が改善できるかを検討した。
・COI：Novo Nordisk社による研究助成（STEP-HFpEF ClinicalTrials.gov）
【Method】
・無作為化ランダム比較試験（二重盲検法）アジア・ヨーロッパ・南北米の13か国96施設（うち83施設）
・対象患者：BMIが30以上のHFpEF（EF 45%以上、NYHA Ⅱ以上）患者529人
（主な除外基準：90日以内の5kg以上の体重変化、糖尿病の既往）
・介入群：週1回セマグルチド皮下注（最初4週間は0.25mg、16週目までに2.4mgへ増量するよう漸増）
・対照群：プラセボ投与
・アウトカム：52週時点での下記エンドポイントの評価
・主要エンドポイント：KCCQ-CSS（0-100点、スコアが高いほど症状・機能制限が少ない）、体重変化
・副次エンドポイント：6分間歩行距離の変化、全死亡、心不全イベント、KCCQ-CSSと6分間歩行距離の
変化の差を含む複合エンドポイント、CRP値の変化
・安全性評価：重篤な、または特に注目すべき有害事象（少なくとも1回投与を受けた患者で解析）
【Results】
・セマグルチド群263人、プラセボ群266人。
→白人が95.8%。中央値：年齢69歳、BMI 37.0、NT-proBNP 450.8pg/mlなど。
・セマグルチド群はプラセボ群と比較して、症状や身体機能制限の減少、運動機能の改善、体重減少が大きかった。
・セマグルチド群35人（13.3%）、プラセボ群71人（26.7%）で重篤な有害事象が報告された。セマグルチドの投与中止に至った有害事象は胃腸障害が多く、プラセボ群の有害事象としては心臓疾患が多かった。
・結果のまとめ（表：田尻作成）
52週までの平均変化(率） セマグルチド群 プラセボ群 群間の推定差（95%信頼区間）
（主）KCCQ-CSS +16.6点 +8.7点 +7.8点（+4.8～+10.9；P<0.001）
（主）体重 -13.3% -2.6% -10.7%（-11.9～-9.4；P<0.001）
6分間歩行距離 +21.5m +1.2m +20.3m（8.6～32.1；p<0.001）
複合エンドポイントの勝利 60.1% 34.9% 勝利比1.72（1.37～2.15；P<0.001）
CRP値 -43.5% -7.3% 治療比0.61（0.51～0.72；p<0.001）
【Discussion】
・セマグルチド群はプラセボ群よりもKCCQ-CSSの平均点を8ポイント近く上昇させたことは極めて大きな差である。
（SGLT-2阻害薬、ARNI、バルサルタン、スピロノラクトンなどの過去研究では0.5～2.3ポイントの差であった）
・セマグルチドは肥満のあるHFpEF患者に対する重要なアプローチとなりうる。またセマグルチドの効果は、単に体重減少のみによるものではなく、他の病態生理的な機序（抗炎症作用など）にもよる可能性が示唆される。
・セマグルチド以外による減量との比較や、HFrEF患者への適用については、追加の試験が必要である。
＜限界＞
・非白人参加者数が少なく、一般化可能性に制限がある。
・臨床的イベント（心不全による入院や緊急受診など）を評価するのに十分な検出力を有さなかった。
・1年間（52週間）以降の効果については確認できていない。
・HbA1c値がフォローされていない（ただし、本研究における効果が血糖値低下によるものとは考えにくい）。
・SGLT2阻害薬を投与されている患者の割合が低い（試験期間と、糖尿病患者を除外するデザインによる）。
考察とディスカッション
肥満症治療ガイドライン2022（http://www.jasso.or.jp/contents/magazine/journal.html
）ではGLP-1製剤の体重減少作用について記載があります。
またセマグルチドについてはオゼンピック®（糖尿病用/皮下注）、リベルサス®（糖尿病用/経口）に加えてウゴービ®（肥満症用/皮下注）が2023年11月に薬価収載されました（週1回製剤、2.4mgキットは10740円）。
本文献は肥満のあるHFpEF患者へのセマグルチドの有用性についての文献でした。循環器界隈でSGLT-2阻害薬の推奨が確立したように、今後はGLP-1製剤についての推奨が出されていくように感じています。
【開催日】2024年2月7日（水）