早期アルツハイマー病におけるレカネマブ

-文献名-
C.H. van Dyck, C.J. Swanson, P. Aisen, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.

-要約-
【Abstract】
（背景）可溶性および不溶性のアミロイドβ（Aβ）凝集体の蓄積は、アルツハイマー病における病理学的プロセスを開始または促進する可能性がある。レカネマブは、可溶性アミロイドβプロトフィブリルに高親和性で結合するヒト化IgG1モノクローナル抗体であり、早期アルツハイマー病患者を対象に試験が行われている。
（方法）早期アルツハイマー病（アルツハイマー病による軽度認知障害または軽度認知症）で、ポジトロン断層撮影（PET）または脳脊髄液検査でアミロイドが認められた50～90歳の患者を対象に、18ヶ月間の多施設共同二重盲検第3相試験を実施した。参加者は、レカネマブ静脈内投与群（体重1kgあたり10mgを2週間ごとに投与）とプラセボ投与群に1：1の割合で無作為に割り付けられた。主要評価項目は、CDR-SB※注1（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes；0～18点、スコアが高いほど障害が大きいことを示す）の18ヶ月時点におけるベースラインからの変化であった。主な副次評価項目は、PETによるアミロイド蓄積の変化、アルツハイマー病評価尺度（ADAS-cog14）の14項目の認知機能サブスケールのスコア（ADAS-cog14、0～90点、スコアが高いほど障害が大きいことを示す）、アルツハイマー病複合スコア（ADCOMS、0～1.97点；スコアが高いほど障害が強いことを示す）、Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment（ADCS-MCI-ADL；0～53点；スコアが低いほど障害が強いことを示す）のスコアである。
（結果）合計1795人が登録され、898人がレカネマブ投与群、897人がプラセボ投与群に割り付けられた。ベースライン時の平均CDR-SBスコアは両群とも約3.2であった。18ヶ月時のベースラインからの調整最小二乗平均変化量は、レカネマブ群で1.21、プラセボ群で1.66であった（差-0.45；95%CI、-0.67～-0.23；P<0.001）。698人の参加者を対象としたサブスタディでは、レカネマブの方がプラセボよりも脳アミロイド蓄積の減少が大きかった（差-59.1センチロイド；95％CI、-62.6～-55.6　※注2）。ADAS-cog14スコアでは-1.44（95％CI、-2.27～-0.61、P<0.001）、ADCOMSスコアでは-0.050（95％CI、-0.074～-0.027、P<0.001）、ADCS-MCI-ADLスコアでは2.0（95％CI、1.2～2.8、P<0.001）であった。レカネマブ投与により26.4％に急性注入反応（インフュージョンリアクション）が、12.6％にアミロイド関連画像異常；ARIA-E（頭部MRIでの浮腫性変化）が認められた。（結論）レカネマブは、早期アルツハイマー病におけるアミロイドのマーカーを減少させ、18ヵ月後の認知機能と機能の測定においてプラセボよりも中等度の低下をもたらしたが、有害事象と関連していた。早期アルツハイマー病におけるレカネマブの有効性と安全性を明らかにするために、より長期間の試験が必要である。（資金提供or研究協力：エーザイ(日)、バイオジェン(米)） ※注1：日本語版CDR（0.5点をMCI、1点以上を認知症として捉えることが多い。各スコアの合計＝CDR-SB）
※注2：センチロイドはPETにおけるアミロイド集積量の評価法。若年正常陰性を0、軽度～中等度の典型的アルツハイマー型認知症の平均レベルを100として表現。50センチロイド以上がアルツハイマー型認知症確定診断病理例に相当すると推定されている。

【Introduction】
・アミロイドの除去が認知症の進行を遅らせることが示唆されている。
・抗アミロイド抗体の一つ（アデュカヌマブ、米国商品名：アデュヘルム）は、米国FDAから早期承認を受けている。
・レカネマブ（米国商品名：レケンビ）はヒト化モノクローナル抗体で、可溶性アミロイドβプロトフィブリルに高親和性で結合する。
・早期アルツハイマー病患者を対象に、レカネマブの安全性と有効性を検討する第3相試験を実施した。

【Methods】
・早期アルツハイマー病患者を対象とした18ヶ月間の多施設共同・二重盲検・プラセボ比較試験。
・レカネマブ群（10mg/体重kgを2週ごと投与）とプラセボ群に1:1に無作為割り付けした。
層別化：アルツハイマー病による認知機能障害、抗認知症薬の使用、アポリポ蛋白Eε4キャリアの有無、地理的特性。
・アルツハイマー病および統計学の専門家によるモニタリング委員会が、盲検化されていない安全性データをレビューした。
独立した医療チーム（試験割り当てグループを知らない）がARIA、輸液関連反応、過敏性反応を検討した。
臨床評価者は、安全性評価および試験割り当てグループを知らなかった。
・適格基準：アルツハイマー病によるMCIまたは軽度認知症を有する50～90歳。アミロイド陽性はPETまたは脳脊髄液によるAβ1-42測定により判定した。
・評価項目：省略（Abstract参照）
・統計解析：無益性や有効性に関する中間解析は計画されなかった。有効性の解析は修正ITT解析（レカネマブorプラセボを少なくとも1回投与され、ベースライン評価およびCDR-SB測定を少なくとも1回実施）により実施した。安全性の解析は、レカネマブorプラセボを少なくとも1回投与された参加者集団で評価された。ARIA（アミロイド関連画像異常）は9, 13, 27, 53, 79, 91週目のMRIでモニタリングされた。

【Result（参加者）】　（Figure 1、Table 1参照）
・スクリーニング5967人、無作為化1795人（レカネマブ群898人、プラセボ群897人）、北米・欧州・アジアの235施設にて。
・追跡完了はレカネマブ群729人（81.2%）、プラセボ群757人（84.4%）。修正ITT解析は1734人で実施。
・ベースライン時の参加者の特徴は2群で概ね類似（平均71歳、CDR-SB 3.2/18点、MMSE 25.5点）。非白人が20%強。
【Result（評価項目）】　（Figure 2、Table2参照）※Table2は本ファイルでは省略
・主要評価項目であるCDR-SBはベースラインで約3.2点、18ヶ月後の変化量の補正平均はレカネマブ群で1.21、プラセボ群で1.66であった（-0.45、95%CI、-0.67～-0.23、p<0.001）。　※「認知症の進行を27%抑制」の数的根拠と思われる。・副次評価項目に関して、18ヶ月後の平均変化量は以下の通りであった。　(1) PETでのアミロイド蓄積：レカネマブ群-55.48ｾﾝﾁﾛｲﾄﾞ、プラセボ群3.64ｾﾝﾁﾛｲﾄﾞ（95%CI：-62.64～-55.60、p<0.001）　(2) ADAS-cog14スコア：レカネマブ群4.14点、プラセボ群5.58点（95%CI：-2.27～-0.61、p<0.001）　(3) ADCOMS：レカネマブ群0.164点、プラセボ群0.214点（95%CI：-0.074～-0.027、p<0.001）　(4) ADCS-MCI-ADL Score：レカネマブ群-3.5点、プラセボ群-5.5点（95%CI：1.2～2.8、p<0.001）

【Result（安全性）】（Table 3参照）
・死亡：レカネマブ群0.7%、プラセボ群0.8%。研究担当医によりレカネマブに関連すると判断された死亡例はなし。
・重篤な有害事象：レカネマブ群14.0%、プラセボ群11.3%。
→急性注入反応（インフュージョンリアクション）（レカネマブ群1.2%／プラセボ群0%）、ARIA-E（浮腫性変化を伴うアミロイド関連画像異常）（同0.8%／0%）、心房細動（同0.7%／0.3%）、失神（同0.7%／0.1%）、狭心症（0.7%／0%）。
・全ての有害事象：両群で発生率は同程度であった。
・投与中止に至った有害事象：レカネマブ群で6.9%、プラセボ群で2.9%。
・レカネマブ群で多かった有害事象は以下の通り。
・急性注入反応（インフュージョンリアクション）：レカネマブ群26.4%、プラセボ群7.4%。大部分は軽度～中等度で、初回投与時。
・ARIA-H（出血性変化を伴うアミロイド関連画像異常）：レカネマブ群17.3%、プラセボ群9.0%
・ARIA-E（浮腫性変化を伴うアミロイド関連画像異常）：レカネマブ群12.6%、プラセボ群1.7%
・頭痛：レカネマブ群11.1%、プラセボ群8.1%
・転倒：レカネマブ群10.4%、プラセボ群9.6%
・ARIA-Eの91%は軽度～中等度で、78%は無症状で、81%は発見後4ヶ月以内に消失した。
ただし参加者の2.8%に症候性ARIA-Eが認められた（症状：頭痛、視覚障害、錯乱など）。

※急性注入反応（インフュージョンリアクション）：分子標的薬などの点滴時に一過性の炎症・アレルギー反応が起こされる病態。サイトカイン放出によると考えられている。主な症状は発熱、悪寒、頭痛、発疹、嘔吐、呼吸困難、血圧低下、アナフィラキシーショックなど。
※ARIA（Amyloid-related imaging abnormalities）：頭部MRIでのアミロイド関連画像異常のこと。浮腫性変化を伴うものをARIA-E（edema/Effusion）、出血性変化を伴うものをARIA-H（Hemosiderin deposition）と呼ぶ。

【Discussion】
・主要評価項目であるCDR-SBの18ヶ月後の変化量はレカネマブ群でプラセボ群より有利であった。副次評価項目も同様であった。
・CDR-SBスコアの臨床意義については確立されていないが、プロスペクティブに定義された治療差の目標を上回っていた。
・認知症ステージの進行のハザード比についても、プラセボよりもレカネマブが有利であった。
・レカネマブ群におけるARIA-Eの発症率は12.6%、ARIA-Hの発症率は17.3%であった。
ARIA-Eは一般に最初の3ヶ月間に発生し、軽度で無症状であり、4ヶ月以内に消失することが多かった。
ARIA-E（症候性・全て）の発生率は、いずれもApoE ε4ホモ接合体で最も高かった。
・研究限界：18ヶ月間の治療データしか含まれていない。COVID-19流行に伴う介入不実施、評価の遅延、疾患の併発などがあり、脱落率は17.2%に上った。ARIAの発生に関して、参加者や治験担当医師が試験群の割り付けを認識していた可能性がある。
・現在、各種の追加試験が計画・実施されている。
・結論：早期アルツハイマー病患者において、レカネマブは脳アミロイド蓄積を減少させ、18ヶ月後の認知機能および各種の評価項目についてプラセボと比較して中等度の低下・抑制を示したが、有害事象を伴った。早期アルツハイマー病患者におけるレカネマブの有効性と安全性を決定するためには、より長期間の試験が必要である。

【開催日】2023年9月13日（水）