-文献名-
Junlan Yang, et al. Effects of hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors vs.
erythropoiesis-stimulating agents on iron metabolism in non-dialysis-dependent anemic patients with CKD: A network meta-analysis.
Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1131516.
-要約-
【背景】
貧血は慢性腎臓病 (CKD) 患者によく見られる合併症であり、CKD の進行および死亡リスクの増加と密接に関連しています。過去 20 年間、赤血球生成刺激薬 (ESA) と鉄分療法は常に腎性貧血治療の基礎でした。ESA はほとんどの患者の貧血を効果的に改善できますが、腫瘍、心血管イベント、脳血管イベントのリスク増加などの潜在的な副作用が懸念されています。したがって、鉄欠乏を補正し、同時に ESA の投与量を最小限に抑えるために鉄補給が使用されます。機能的鉄欠乏症の患者、つまり貯蔵鉄のレベルが比較的高い患者であっても、フェリチンレベルが 500 ng/ml、さらには 800 ng/ml 未満である限り、血液透析を受けている患者には静脈内鉄療法が行われています。しかし、この種の行為は患者を感染症、アレルギー、さらには鉄過剰症のリスクにさらす可能性があります。低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼドメイン阻害剤 (HIF-PHI) は、低酸素誘導因子 (HIF) の分解を阻害し、低酸素に対する体の自然な生理学的反応を活性化することで赤血球生成を促進できる新しいクラスの薬剤です。プロリルヒドロキシラーゼ (PH) 酵素の活性を阻害することにより、HIF-1 および HIF-2 の遺伝子発現を安定化および促進します。これらの遺伝子の作用には、内因性エリスロポエチン (EPO) ホルモンの産生の増加や鉄の恒常性の調節が含まれ、後者の能力は ESA にはない明確な利点であると思われます。いくつかの HIF-PHI が世界的な臨床開発の後期段階で開発されており、そのうちのいくつかは臨床応用が承認されています。複数の臨床研究では、HIF- PHIが ESA と同等のヘモグロビン (Hb) レベルを増加させる可能性があることが示されていますが、鉄代謝に対するその効果は明確には解明されていません。
【目的】
非透析依存性慢性腎臓病（NDD）を有する腎性貧血患者の鉄代謝に対する5種類の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼドメイン阻害剤（HIF-PHI）、2種類の赤血球生成刺激薬（ESA）、およびプラセボの鉄代謝に対する効果を比較すること。
【方法】
研究のために 5 つの電子データベースが検索されました。NDD-CKD患者を対象にHIF-PHI、ESA、プラセボを比較したランダム化対照臨床試験が選択されました。ネットワーク メタ分析に使用された統計プログラムは Stata/SE 15.1 でした。主な結果は、ヘプシジンとヘモグロビン (Hb) レベルの変化でした。介入措置のメリットは累積順位曲線法により表面的に予測されました。
【結果】
選択された 1,589 のオリジナル タイトルのうち、データは 15 件の試験 (参加者 3,228 人) から抽出されました。すべての HIF-PHI および ESA は、プラセボよりも優れた Hb値の上昇能力を示しました。それらの中で、デジデュスタット（desidusat） は Hb を増加させる最も高い確率 (95.6%) を示しました。HIF-PHI と ESAで比較して、ヘプシジン （平均偏差：MD = -43.42, 95%CI: -47.08 ～ -39.76）、フェリチン (MD= -48.56, 95%CI: -55.21 ～ -41.96)、およびトランスフェリン飽和度 (MD = -4.73, 95%CI: -5.52 ～ -3.94)は減少を示し 、トランスフェリン (MD = 0.09、95%CI: 0.01 ～ 0.18) および総鉄結合能 (MD = 6.34、95%CI: 5.71 ～ 6.96) は増加しました。 さらに、この研究では、HIF-PHI のヘプシジンを減少させる能力の不均一性が観察されました。ダルベポエチンと比較して、ヘプシジンレベルを大幅に低下させることができたのはダプロデュスタット（daprodustat） (MD = –49.09、95% CI: –98.13 ～ –0.05) だけでした。
【考察】
この研究は、貧血と鉄調節異常の矯正に対する 5 つの HIF-PHI、2 つの ESA、およびプラセボの効果を比較する最大規模のネットワークメタ分析です。この研究に含まれる5つの HIF-PHI の貧血を補正する能力はすべてESA に劣りません。さらに、デシダスタットは最も強力な Hb 増加能力を示しました。この研究では、鉄代謝に対するさまざまな種類の薬物の調節効果を分析する際に、5つの HIF-PHI を1つのグループとして、2つの ESA をもう 1つのグループとして取り上げたため、結論がより推定的になりました。この研究の結果は、プラセボやESAと比較して、HIF-PHIはヘプシジン、TSAT、フェリチンを有意に減少させ、トランスフェリンとTIBCを増加させるが、血清鉄は変化させないことを示した。このネットワークメタ分析では、異なる HIF-PHI のヘプシジンを減少させる能力の不均一性も観察されました。
ESAは現在、腎性貧血の治療に最も広く使用されている薬です。潜在的な心血管イベントや脳血管イベントのリスクを考慮しなくても、ESA反応低下として知られる長期間炎症状態にある一部の患者は、ESAに反応せず、貧血を改善する能力が理想的ではありません。酸素の感知と適応のメカニズムは、生命の最も重要なメカニズムの1つです。30年前、HIFは EPO 産生を増加させ、低酸素状態の貧血を是正するための重要な要素であることが発見されました。酸素レベルが低下すると、HIF-α サブユニットが蓄積し、HIF-β と二量体化して機能的な転写因子 HIF-1 および HIF-2 を形成します。これらは、EPO 遺伝子および鉄吸収関連のコード化に関与するその他の遺伝子の発現を直接制御することができます。たんぱく質を摂取することで貧血を改善します。十分な酸素の存在下では、HIF は HIF-PH 酵素によって水酸化され、ユビキチン化によって分解されます。HIF-PHI は、低酸素に対する体の自然な生理学的反応をシミュレートすることによって HIF の分解を阻害する、新しい種類の貧血治療薬です。以前のネットワークメタ分析 (2,768 人の患者) において、HIF-PHIはESAと同様の貧血治療効果があり、ある程度安全であると報告しました。しかし、サンプルサイズが小さいことと、異なる HIF-PHI 間の直接の直接比較が欠如していることにより、その研究結果の精度と臨床的価値は限られていました。このネットワークメタ分析には、新しく発表された 4つの大規模研究 (これら 4つの研究には 1,783 人の NDD-CKD 腎性貧血患者が含まれていた) が登録され、結果の精度が向上し、結論のさらなる外挿が可能になりました。この研究では、含まれている 5つの HIF-PHI が貧血を改善する能力において ESA よりも劣っていないことが結果により示され、デシダスタットは ESA よりも強力な Hb レベル上昇能力さえ示しました。
このネットワークメタ分析にはいくつかの制限がありました。第一に、含まれた試験の一部は二重盲検法を使用していませんでしたが、この研究の含まれた結果には統一された基準があり、主観的な要因によって簡単に変更されにくいことを考慮して、非二重盲検試験は除外していません。第二に、対象となった試験間の追跡期間はまったく異なっていました。したがって、この研究では、さまざまな投与段階での患者の鉄代謝を正確に観察できませんでした。ただし、ほとんどの HIF-PHI がまだ臨床使用として承認されていないことを考慮すると、この研究には投与期間が短いいくつかの第 II 相試験が含まれています。最後に、対象となった試験の被験者のCKD状態には差があり、それが被験者の鉄代謝状態を異なるものにしている可能性があります。しかし、計算してみると、この差は不均一性に関する統計的基準を満たしていないことが判明しました。したがって、この研究では包含基準と除外基準を調整しませんでした。
結論として、この研究の結果は、機能的鉄欠乏症のNDD-CKD患者の治療においてHIF-PHIが第一選択となるべきであることを示唆していました。さらに、治療計画を立てる際には、鉄代謝を補正するための HIF-PHI の潜在的な不均一性を十分に考慮する必要があります。
【開催日】2023年8月2日（水）