－文献名－
Carlsen LN, Munksgaard SB, Nielsen M, et al. Comparison of 3 Treatment Strategies for Medication
Overuse Headache: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020;77(9):1069–1078.
－要約－
Introduction：世界では、6,000 万人以上の人々が MOH に罹患している。(担当者注：一般人口 の約１−
２%と言 わ れている。 )個人にとって大きな負担となり、社会経済的な問題を引き起こす。
世界疾病負担調査で、障 害による生命喪失年数の上位 20 疾患に複数回取り上げられている。頭痛の頻度が増加し、短期間の薬物乱用が 進み、治療が困難な慢性頭痛を引き起こすことが特徴です。
(担当者注：病態生理は不明。遺伝素因 や 5-HT 1B/1D 受容体の感受性か。
片頭痛患者が MOH に進展することが多く、群発頭痛患者や 毎日のように消炎鎮痛剤を服用する RA 患者では MOH は多くない。)
薬の使いすぎは、既存の頭痛の治療が不十分であることの結果で あるかもしれません。複数の治療戦略が考えられていますが、議論の余地があります。
目的：MOH の 3 つの治療戦略を比較する
1. 始めから休薬と予防を行う「休薬＋予防戦略」
2. 休薬はせず予防だけの 「予防戦略」
3. 休薬の 2 ヶ月後に、予防治療を任意に行う 「休薬戦略」
(デンマークの GL で、休薬は２ヶ 月間の 鎮痛剤の完全休止と定義つけられている。)
Method：
対象：
デンマーク頭痛センター(DHC)の 3 次医療に紹介された国際頭痛分類第 3 版(ベータ版)による MOH の診断を受 けた患者。頭痛の日数と薬の使用は、詳細な病歴と少なくとも 1 ヶ月分のデータがある頭痛カレンダーから確認した。
組入：
頭痛カレンダーを記入できること、18 歳以上であること、ICHD-3βの基準に従って、既存の緊張型頭痛および片頭痛(エピソード型および慢性型を含む)に起因する MOH であること、
薬の過剰使用のタイプ(オピオイドやバルビツール酸を毎日またはほぼ毎日使用しない)、個人の資源、モチベーションに基づいて外来治療に適格であるとみなされた。
除外：
重度の身体疾患(例：重度の疼痛の併存、コントロール不能な糖尿病、重篤な心臓病、癌)、精神疾患 (抗うつ薬の投与、精神科医による継続的治療、精神科クリニックでの治療)、
アルコール・薬物中毒がある場合、妊 娠・授乳中、12 ヶ月以内に妊娠予定の場合、病歴について情報を提供できない場合(言語の壁を含む)、他の頭痛 予防治療を行っている場合
研究デザイン
プロトコルは、Sup. 1 に記載。前向き縦断的オープンラベル無作為化臨床試験(RCT)で、患者は 1：1：1 で、休 薬＋予防群、予防群、休薬群に無作為に割り付けられた。
3 つの戦略はすべて外来治療であった。患者は、ベース ラインと 2 カ月、6 カ月に面会し、治療開始後 1 カ月と 4 カ月に電話でフォローアップされた。
休薬アプローチ
休薬＋予防群および休薬群は、訓練を受けた看護師から休薬と MOH に関する個別アドバイスを受け、その後、2 ヶ月間鎮痛剤を完全に中止した(Sup.2 の表 1)。
予防群は、プロジェクトの説明に関連して休薬について簡単な説明を受けただけで、短期間の薬物使用の制限は求められなかった(Sup.2 の表 1)。
休薬中はレスキュー薬(レボメプロ マジン(ヒルナミン®)または塩酸プロメタジン(ヒベルナ®)、最大用量 75 mg/日)と制吐薬(塩酸メトクロプラミドまたはドンペリドン錠、推奨用量 10 mg)が全例に提供された。
休薬後、休薬＋予防投与群及び休薬群では、月 9 日(単純鎮痛剤のみでは月 14 日)の範囲で短期間の投薬が可能となり、休薬群には予防投与が行われた。
予防的アプローチ
休薬＋予防群および予防群には、デンマークのガイドラインに従って選択された特定の予防治療に関する情報が提供された(Sup.2 の表 1)。
CGRP 関連抗体は、本試験の時点では入手できなかった。
エンドポイント
主要評価項目は、3 つの治療戦略におけるベースラインから 6 ヶ月後までの 1 ヶ 月あたりの頭痛日数の変化 。
副次的評価項目は、3 つの治療法について以下の項目を比較した。(1)ベースラインから 1、2、4 ヵ月後までの 1ヵ月あたりの頭痛日数の変化(2)ベースラインから 1、2、4、6 ヵ月後までの1ヵ月あたりの片頭痛日数の変化(3)ベースラ インから 1、2、4、6 ヵ月後までの 1 ヵ月あたりの短期薬剤使用日数の変化(4)0 から 90 までの 1 ヵ月あたりの総頭 痛強度得点の変化 (5)2 ヶ月後および 6 ヶ月後に 1 ヶ月あたりの頭痛日数が 50％以上減少した患者数 (6)2 ヶ月後および 6 ヶ月後にエピソード性頭痛に戻った患者数 (7)2 ヶ月後および 6 ヶ月後に薬の使いすぎで、6 ヶ月後にMOH の治癒が確認された患者数
Results：
対象者
2016 年 10 月 25 日から 2018 年 11 月 19 日までの MOH 患者は 483 人であった。
これらの患者のうち、195 人 が包括基準を満たし、75 人が参加を拒否し、120 人が連続して試験に組み入れられた(図 1)。
40 名の患者が各 治療法に無作為に割り付けられ、102 名が 6 ヶ月間の追跡調査を完了した(平均［SD］年齢：43.9［11.8］ 歳、
女性 81 名［79.4］、男性 21 名［20.6］)、合計 15％の脱落率(休薬＋予防群：40 名中 9 名［22.5］、予防群：40 名中 5 名［12.5］、休薬群：40 名中 4 名［10.0］)に相当した。ベースラインの特徴 は 3 群間で同様であった(表 1)。
月別頭痛日数の変化(主要評価項目)
1 ヶ月の頭痛日数は、休薬＋予防投与群で 12.3 日(95％CI、9.3-15.3)、予防投与群で 9.9 日(95％CI、7.2-
12.6)、休薬群で 8.5 日(95％CI、5.6-11.5)減少しました。6 ヵ月後(P = 0.20)、あるいはその他の時点でも、3 群 間に差はなかった(図 2A)。
月間片頭痛日数、短期間の薬物使用日数、頭痛の痛みの強さの変化(副次評価項目)
図 2B〜D は、ベースラインから 1、2、4、6 ヵ月後までの片頭痛のある日数、短期間薬を使用した日数、頭痛の痛 みの強さの平均減少量を示す。1 か月あたりの片頭痛日数は，休薬＋予防群で 5.0 日(95％CI，1.4-8.6)，予 防群で 4.1 日(95％CI，1.1-7.1)，休薬群で 3.3 日(95％CI, 0.9-5.7 )短縮した(p = 0.74)。
1ヵ月後、1ヵ月あたりの短期薬物使用日数は、休薬＋予防群で 21.9 日(95％CI、19.5-24.3)、予防群で 8.6日(95％CI、6.6-10.6)、休薬群で 22.0 日(95％CI、19.6-24.4)減少していた。
痛みの強さのスコアは，休薬＋予防群で 28.1(95％ CI，21.1-35.1)， 予防群で 23.7(95％ CI，17.1- 30.2)， 休薬群で 20.8(95％ CI，12.2-29.4) に減少した(P = 0.42)．
治療効果、エピソード性頭痛の寛解、および MOH の治癒
表 3 に示す。6 ヵ月後、休薬＋予防群では 31 人中 23 人(74.2%)がエピソード性頭痛に戻ったのに対し、予防群 では 35 人中 21 人(60.0%)、休薬群では 36 人中 15 人(41.7%)だった(P = 0.03)。エピソード性頭痛への回帰の RR は 1.8(95％CI, 1.1-2.8; P = .03)であり、休薬＋予防群では休薬群と比較して、エピソード性頭痛に回帰する 確率が 80％高いことに相当した。
6 ヵ月後、休薬＋予防群では 31 人中 30 人(96.8%)が MOH を治癒したのに対し、予防群では 35 人中 26 人 (74.3%)、休薬群では 36 人中 32 人(88.9%)でした(P = 0.03)。これは、休薬＋予防群では予防群に比べて MOH が治癒する確率が 30％(RR、1.3；95％CI、1.1-1.6)高いことに相当する(P = 0.03)。
Discussion：
何十年もの間、MOH 患者に対する最適な治療方針が議論されてきた。いくつかの研究で休薬治療の効果が推定され、MOH に対する休薬と予防治療の組み合わせが多国籍多施設共同研究(COMOESTAS)で検証されました。
本研究は、議論されている 3 つの治療戦略を直接比較し、MOH 患者をどのように治療すべきかという臨床的な 問題に取り組んだ、我々の知る限り初の試みである。頻回頭痛による MOH の既往のある患者さんには、新たな慢 性頭痛の発症や MOH の再発を防ぐために有効な薬物療法が必要です。
長所と短所
休薬治療は盲検化が不可能であり、本研究のデザインは、この臨床的問題を解決するために最も実現可能で実用 的なものであった。本研究の大きな強みは、臨床的妥当性が高いことである。この結果は、ほとんどの MOH 患者に 容易に適用でき、3 つの治療戦略はすべて外来プログラムであり、プライマリーケアやセカンダリーケアでも実行可能であ ると考えられる。研究対象者の 75％以上が、単純な鎮痛剤という 1 種類の薬の過剰使用であった。
MOH にはどの治療が最も効果的か？
患者 120 人を対象としたこの無作為化臨床試験では、休薬と予防薬による治療が最も効果的で、1 ヶ月あたりの 頭痛日数が平均 12.3 日減少しました。薬物乱用頭痛の治療には、休薬開始時から休薬と予防薬を使用すること が推奨されます。
【開催日】2023年3月1日（水）