―文献名―
Sarju Ganatra, Sourbha S Dani, Javaria Ahmad, Ashish Kumar, Jui Shah, George M Abraham, Daniel P McQuillen, Robert M Wachter, Paul E Sax, Oral Nirmatrelvir and Ritonavir in Nonhospitalized Vaccinated Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), Clinical Infectious Diseases, 2022;, ciac673
―要約-
Introduction：
COVID-19の治療にニルマトレルビルとリトナビル（NMV-r）を併用することで、入院していないワクチン接種を受けていないハイリスク患者を治療すると、重症化するリスクが減少しました。ただし、ワクチン接種を受けた患者における NMV-r の潜在的な利点は分かっていません。
Method：
TriNetX 研究ネットワークを用いて、比較後方視的コホート研究を実施した。ワクチン接種を受け、少なくとも1ヶ月後にCOVID-19を発症した18歳以上の患者を対象とした（2021年12月1日から2022年4月18日の間）。診断後 5 日以内の NMV-r の使用に基づいてコホートを作成した。主要複合転帰は，30 日の追跡調査時の全原因救急室（ER）受診，入院，死亡とした．副次的転帰には，主要転帰の個々の要素，多系統の症状，COVID-19 に関連する合併症，診断検査の利用が含まれた．（複合主要エンドポイントである全原因ER受診、入院、死亡の各要素。COVID-19の診断から30日以内のさまざまな全身および非特異的症状（体質、心肺、消化器、神経系および筋骨格系症状、におい／味覚変化）、全身合併症（心血管系、呼吸器、消化器、気分障害）、診断検査（放射線診断検査、心血管診断検査［心エコー図および心臓リズムモニター］）実施率）。Figure1
COVID-19を発症した非入院ワクチン接種患者を，診断後5日以内のNMV-rの使用に基づいて2つのコホートに分けた．NMV-rを使用したコホートとNMV-rを使用しなかったコホートである．連続変数については独立標本のt検定を用いてコホートを比較し、平均値（範囲）として報告した。カテゴリー変数はカウント（%）で報告し、カイ二乗（χ2）検定で比較した。患者コホートのベースラインの違いを制御するために、0.1プールの標準差（SD）のキャリパーで貪欲な最近傍アルゴリズムを使用する組み込みアルゴリズムを活用して、臨床的に関連性のある特性について1：1 PSMが実行された。コホート間の標準化平均差が0.1より小さい特性は、よくマッチしているとみなされた。傾向マッチング後、関連性の尺度としてχ2検定を用い、主要アウトカムと副次アウトカムについて95％信頼区間（CI）付きのオッズ比（OR）を算出した。相対的リスク低減は、治療群（NMV-r）と対照群（非NMV-r）の間の絶対リスク低減を対照群の絶対リスクで割ったものとして算出した。生存解析は、ログランク検定によるKaplan-Meier曲線のプロットとハザード比（HR）の算出により、2つのコホートを比較した。統計的有意性は、両側P値が0.05未満とした。統計解析は、R for statistical computing（R Foundation for Statistical Computing）を使用したTriNetXオンラインプラットフォームで完了した。
感度分析として、観察研究における未測定の交絡因子や省略された共変量によるバイアスに対する頑健性を確認する指標であるE値を、主要アウトカムと副次アウトカムの両方について測定した[13]。E値が高いほど、共変量の効果推定値を否定するために、より強い未測定の交絡因子が必要であることを意味し、因果関係の可能性が高くなる。
患者のベースライン特性をtable1に示します。PSM の後、2 つのグループのベースライン特性は類似しており、残留不均衡は見つかりませんでした (含まれる共変量の標準差 <0.1)
Results：
主要アウトカム
NMV-r コホートの 89 人 (7.87%) の患者と非 NMV-r コホートの 163 人 (14.4%) の患者で、30 日間のすべての原因による ER 訪問、入院、または死亡の主要な複合結果が発生しました (OR: .5; 95% CI: .39–.67; P < .005)、45% の相対リスク低下と一致します(Table 2)。さらに、NMV-r を投与された患者は、30 日間の無病生存率が高かった (88.15% vs 84.16%; HR: .67; 95% CI: .52, .87; P = .002) (Figure 2).
副次的アウトカム
全原因、ER訪問（82 vs 142; OR: .55; 95% CI: .41-.73; P < .05）および入院（10 vs 23; OR: .43; 95% CI: .2-.9; P = .02）は、COVID-19患者においてNMV-rを受けた群に有意差がみられた。10人の死亡が認められたが、すべてNMV-rを投与していないコホートで、NMV-rを投与した群では死亡はなかった（P < .05）(Table 2)。NMV-rを投与された患者では、体質、心肺、胃腸、神経、筋骨格系の症状が少なかった。また、嗅覚・味覚の変化については、2つのコホート間で有意差は認められませんでした。全体として、下気道感染症、不整脈、不安・気分障害などの全身性合併症は、NMV-rのコホートでは非NMV-rのコホートに比べてより少ない頻度でみられた。胃腸炎、大腸炎、下痢の発生には差がなかった。さらに、NMV-rを投与された患者は、NMV-rを投与されなかった患者に比べ、放射線診断検査の利用が少なかった。心血管診断検査は、両コホートでほぼ同じであった(Table 2, Figure 3)。
Discussion：本研究にはいくつかの限界がある。最も重要なことは、傾向マッチングを用いて治療群と非治療群のベースラインの差を慎重にコントロールする努力をしたにもかかわらず、測定不能な交絡が結果に影響を及ぼす可能性があるということである。したがって、感度分析を行った結果、この知見は測定不能な交絡因子によるものである可能性は極めて低いことが示された。電子カルテから収集されたレトロスペクティブなデータは必ずしも正確ではないが、より客観的な臨床検査結果を入手することができた。ワクチンや臨床結果を含む臨床データは、この研究ネットワークに参加している医療機関以外の患者でも発生した可能性があります。もしそうであれば、そのような患者は誤って分類された可能性がある。しかし、この制限は、おそらく治療群と未治療群の両方に適用されるでしょう。COVID-19に直接関連する入院を扱ったEPIC-HR試験とは異なり、ここでは原因別の転帰ではなく、全原因入院、ER訪問、死亡率を評価した。これらの結果は，COVID-19に関連しない疾患によって生じた可能性もあるが，臨床の現場でも，特にウイルス感染が病状を不安定にすることが知られている内科的合併症を持つ患者において，COVID-19が入院に寄与しているのか，偶発的な所見なのかを評価することは困難な場合がある。ERへの訪問はプライマリーケアへのアクセスに影響される可能性があり、場合によっては患者がNMV-rの処方を受けた場所かもしれないため、入院または死亡のみを対象とした感度分析でもNMV-rの有益性は同等であることが示された。
以上より，COVID-19合併症のリスクが高いワクチン接種患者におけるNMV-rの評価は，治療とER訪問，入院，死亡のリスク低減との間に強い関連を示した．COVID-19の症例は，ワクチン接種の普及にもかかわらず依然として発生しており，これらのデータは，ワクチン接種の有無にかかわらず，この脆弱な集団に抗ウイルス療法を実施することを支持するものである．さまざまな患者集団におけるNMV-rの継続的な前向き臨床試験により、治療の利点と危険性がより正確に定義されるでしょう。
Figure 1
TriNetX 研究ネットワーク （n=88,651,969 ; HCO 59)
2021年12月1日～2022年4月18日にSARS-CoV-2感染またはCovid-19を発症した患者（接種後少なくとも1ヶ月以上経過した患者）のうち、対象基準を満たさない患者（n=88,404,729)
≧18歳以上のワクチン接種者がワクチン接種後1ヶ月以上経過した時点でSARS-CoV-2感染陽性またはCovid-19と診断された場合（n=231,098、HCOs 40)
初回入院が必要な患者、または回復期血漿、モノクローナル抗体、モルヌピラビルによる治療を受けた患者(n=119,510)
入院せずにワクチン接種を受け，SARS-CoV-2感染またはCovid-19の検査で陽性となり，5日以内にNMV-rによる治療を受けなかった者（n=110,457; HCO 37)
入院せずにワクチン接種を受け、SARS-COV-2感染またはCovid-19が陽性で、5日以内にNMV-rによる治療を受けた患者（n=1,131、HCO 12)
Table 1 Baseline Characteristics
（こちらのリンクより）
Table 2.
Outcomes Comparison at 30 Days
Figure 3. This forest plot demonstrates the odds ratios with 95% confidence intervals for primary and secondary …
【開催日】2023年2月1日（水）