※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
De Crescenzo F, D’Alò GL, Ostinelli EG, et al. Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2022 Jul 16;400(10347):170-184.
-要約-
Introduction：不眠症は一般人口に非常によくみられる疾患で、慢性的な経過をたどり、患者および医療制度に大きな負担をかけている。 非薬理学的介入と薬理学的介入の両方が利用できるが、薬物はかなりの有害事象（すなわち、転倒［特に高齢者］）と関連しているにもかかわらず、利用しやすいためしばしば処方される。薬理学的治療は、ほとんどがプラセボ対照試験で調査されているため、その比較効果についてはほとんど情報がありません。科学文献の中で、我々は5つのネットワークメタ分析を見つけたが、これらは非常に特定の集団（例えば、高齢者または自己免疫疾患と診断された人）にのみ焦点を当てているか、重要な方法論の制限（例えば、プラセボ対照試験のみまたは薬理療法の小さなサブセットを含む）があった。このギャップを埋めるために、我々は、急性および長期治療の不眠症障害に対する認可および非認可薬を含む体系的レビューとネットワークメタ分析を行った。
Method：この系統的レビューおよびネットワークメタ分析では，データベース開設から2021年11月25日までにCochrane Central Register of Controlled Trials，MEDLINE，PubMed，Embase，PsycINFO，WHO International Clinical Trials Registry Platform，ClinicalTrials.gov および規制機関のウェブサイトを検索し，公開および未発表のランダム化対照試験について明らかにした。特定の診断基準で診断された成人（18歳以上）の不眠症障害に対する治療として、薬物療法またはプラセボを単剤で比較した研究を対象とした。NMAではクラスター無作為化試験またはクロスオーバー試験、および二次性不眠症（精神疾患または身体的な併存疾患による不眠症、薬物またはアルコールなどの物質による不眠症）患者が含まれる試験は除外した。信頼性ネットワークメタ解析（CINeMA）フレームワークを用いて、エビデンスの確実性を評価した。主要アウトカムは、急性期治療と長期治療の両方で、有効性（すなわち、任意の自己評価尺度で測定した睡眠の質）、何らかの理由および特に副作用による治療中止、安全性（すなわち、少なくとも1つの有害事象を示した患者数）であった。標準化平均差（SMD）およびオッズ比（OR）は、ランダム効果によるペアワイズメタ解析およびネットワークメタ解析を用いて推定した。本研究はOpen Science Framework, https://doi.org/10.17605/OSF.IO/PU4QJ に登録されている。システマティック・レビューには170試験（36介入、4万7,950例）、ネットワーク・メタ解析には無作為化二重盲検比較試験154試験（30介入、4万4,089例）が組み込まれた。
Results：
・急性治療においてベンゾジアゼピン系（短時間作用型、中間作用型、長時間作用型）、ドキシラミン、エスゾピクロン、レンボレキサント、ゾルピデム、ゾピクロンは、プラセボより有効であり、SMD（標準偏差（SD）の単位として介入効果を表す）は0.36から0.83の範囲だった（証拠の確実性は中程度から高度である）。
・長期治療では、エスゾピクロンおよびレンボレキサントはプラセボよりも有効であった（エスゾピクロン。SMD 0.63 [95% CI 0.36-0.90；非常に低い]、レンボレキサント 0.41 [0.04-0.78； 非常に低い]）。
・直接比較では、投与4週間後、短時間作用型ベンゾジアゼピンはダリドレキサント、レンボレキサント、ザレプロンより効果が高く（SMDs 0.47-0.64［高〜中］）、エスゾピクロンとゾルピデムはザレプロンより効果が高く（エスゾピクロン: 0.33［0.08-0.58； 中］、ゾルピデム： 0.27 ［0.08-0.45； 中］、図3）、短時間作用型ベンゾジアゼピンは、ザレプレクサントに比べ有効でした（SMDs 0.42［1.42］）。
・急性期治療において、中時間作用型ベンゾジアゼピン系、長時間作用型ベンゾジアゼピン系、エスゾピクロンは、ラメルテオンよりも何らかの原因による中止が少なかった(図3)。 (中作用型ベンゾジアゼピン系。OR 0.72［95％CI：0.52-0.99；中程度］；長時間作用型ベンゾジアゼピン。0.70［0.51-0.95；中等度］、エスゾピクロン：0.71［0.52-0.98；中等度］)
・長期投与では、エスゾピクロンとゾルピデムはラメルテオンよりも投与中止が少なかった（エスゾピクロン：OR0.43［95％CI］、ゾルピデム：OR0.98［95％CI］）。OR 0.43［95％CI0.20-0.93；非常に低い］、ゾルピデム：0.43［0.19.0.95；非常に低い］、図3)。
・ゾピクロンとゾルピデムは、治療4週間後にプラセボよりも有害事象による脱落が多かった（ゾピクロン：2.00［1.28-3.13、非常に低い］、ゾルピデム：1.79［1.25-2.50、中等度］）。
・ゾピクロンでは、エスゾピクロン、ダリドレキサント、スボレキサントに比べて有害事象による脱落が多かった（エスゾピクロン1.82［1.01-3.33］、低）（ダリドレキサント3.45［1.41-8.33、低）（スボレキサント3.13［1.47-6.67、低］）、図4）。
・試験終了時に副作用を報告した患者数では、ベンゾジアゼピン系、エスゾピクロン、ゾルピデム、ゾピクロンが、プラセボ、ドクセピン、セルトレキサート、ザレプロンより副作用の報告が多く（ OR 範囲 1.27-2.78 [high to very low] ）、ゾピクロンもレンボレキサント、メラトニン、ラメルテオン、スボレキサントより多くなりました （図4）
Discussion：
・急性期および長期治療におけるすべての結果を考慮すると、レンボレキサントとエスゾピクロンは有効性（臨床的に関連する主要アウトカムである睡眠の質）、受容性（何らかの原因による中止）、および忍容性（何らかの有害事象による中止）の点で最高のプロファイルを有していた。しかし、エスゾピクロンはかなりの有害事象を引き起こす恐れがあり、レンボレキサントに関する安全性（少なくとも1つの有害事象）データは結論に至っていない。ベンゾジアゼピン系薬剤（短時間作用型、中間作用型、長時間作用型）は急性期の治療には非常に有効であるが、忍容性と安全性のプロファイルは好ましくない。最も重要なことは、長期間の試験データがないため、これらの薬剤の臨床効果を適切に評価することができないことであった。
・我々の分析では、レンボレキサントは短期、長期ともに睡眠を改善する最も有効なオレキシン拮抗薬であり、セルトレキサントとスボレキサントはより良い忍容性プロファイルを有していた。
[限界]
・CINeMAによると、特に長期のタイムポイントでは、多くの比較を質が低いか非常に低いと評価し、多くの試験が無作為化と割付隠蔽に関する十分な情報を報告していないため、これらの結果の解釈には限界がある。
・身体的併存疾患および治療抵抗性不眠症の患者を除外したため、これらの臨床サブグループへの結果の適用性が制限されるかもしれない。
・我々は平均的な治療効果のみを分析し、個々の患者レベルでの治療反応の潜在的に重要な臨床的および人口統計学的修飾因子（例えば、性別、症状の重症度、および罹病期間）を調査することができなかった。また、正式な費用対効果分析は行わず、特定の有害事象に関するデータは個々の研究間で一貫して報告されていませんでした。このことは、患者や臨床医が治療の有効性や受容性だけでなく、副作用の発生率や重篤度も考慮して自ら判断するため、重要な制約となります。
【開催日】2022年9月7日（水）