－文系名－
Leslie L.Chang, M.D. Continuation of Bisphosphonate Therapy for Osteoporosis beyond 5 Years. The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE. 2022 Apr 14,386;15
－要約－
＜症例＞71 歳の閉経後女性が、主治医であるあなたのもとを定期受診した。66 歳のとき，定期検診の骨密度検査（DXA）で大腿骨頸部の T スコアが -2.7 となり，骨粗鬆症と診断された．これまで骨折、転倒の既往はない。喫煙歴はあったが、10年近く前に禁煙しており、その他は健康である。市販のカルシウム・ビタミンDサプリメントを服用し、アルコール摂取を控え、毎日1時間近所を散歩している。身体所見では、バイタルサインは安定しており、BMIは25で、全身所見も異常はない。骨折リスク評価ツール（FRAX）のスコアを計算すると，10年後の骨粗鬆症性骨折のリスクは17％，大腿骨頸部骨折のリスクは5.1％と推定される．彼女は5年間のアレンドロネート治療を終了したばかりで、副作用はなかった。DXA検査では、大腿骨頚部のTスコアが-2.6となり、骨密度の改善は軽微であった。このままアレンドロネートの服用を続けるか、少なくともしばらくは中止するか、決断しなければならない。骨折リスクとビスフォスフォネートの副作用のバランスを考慮し、ビスフォスフォネート治療の継続について、あなたはどのような助言をしますか？
この患者さんに対して、あなたは次のどちらのアプローチをとりますか？文献、あなた自身の経験、ガイドライン、その他の情報源に基づいて選択してください。
1. ビスフォスフォネート療法の継続を勧める。
2. 骨密度の定期的なモニタリングを行いながら、ビスフォスフォネート療法の中止を勧める。
あなたの意思決定を助けるために、この分野の専門家2名に、エビデンスについて聞いた。この問題についてのあなたの知識と、専門家が説明したエビデンスを考慮した上で、あなたならどちらのアプローチを選びますか？
＜オプション1＞
ビスフォスフォネート治療の継続を推奨する（Richard Eastell, M.D.）
ビスフォスフォネートによる治療を5年以上受けている患者の骨粗鬆症管理に関する現行のガイドラインでは、骨折のリスクが高くない場合は治療を中断（いわゆる薬物休暇）することが一般的に推奨されています。しかし、「高くない」という言葉を定義することは難しい。FLEX（Fracture Intervention Trial Long-term Extension）試験は、アレンドロネートの長期投与に最も関連する試験です。Fracture Intervention Trialを拡張したこの無作為化臨床試験試験では、平均5年間アレンドロネートを投与された閉経後骨粗鬆症女性1099人が、さらに5年間アレンドロネートを2用量（毎日5mgまたは10mg）またはプラセボ投与にランダムに割り付けられたものです。プラセボ投与を受けた女性は、アレンドロネート治療を継続した女性に比べて骨量が著しく減少し、臨床的椎体骨折のリスクが増加しました（ただし、形態的椎体骨折や非椎体骨折は認められませんでした）。 個々の患者へのアプローチを考えるために、著者らはポストホック解析を行い、FLEX試験開始時の骨折の既往がない女性において、大腿骨頚部のTスコアが-2.5以下の場合、アレンドロネートの継続投与により非椎体骨折のリスクが低下することを明らかにしました。この情報は確定的なものではありませんが、大腿骨頚部Tスコアが-2.5以下で骨折の既往がない患者には適用できるかもしれません。
経口ビスフォスフォネートを5年間投与した後に休薬する主な理由は、この期間を過ぎると非定型大腿骨骨折のリスクが高まるからである。これらの骨折は、大腿骨転子下または骨幹部領域で発生し、大腿骨近位部を侵す典型的な股関節骨折よりも頻度は低く、典型的な股関節骨折よりも罹患率と死亡率が低い。一旦、ビスフォスフォネートを1～2年以上中止すると、非定型大腿骨骨折のリスクは大幅に減少し、ビスフォスフォネートを再開することができます。この患者は、これらの骨折の重要な危険因子であるグルココルチコイドも内服していないし、非常に痩せている（BMI＜18.5）ということもないため、非定型大腿骨骨折のリスクが特に高いとは思えません。したがって、5年間の治療継続による骨折リスクのさらなる低減は、彼女の場合、非定型大腿骨骨折のリスクを上回ると思われます。しかし、アレンドロン酸を5年間投与しても、Tスコアが0.1（約1％）しか上昇しないため、ビスフォスフォネートの継続投与を勧める前に、彼女の治療へのアドヒアランスを評価したいと思います。国際骨粗鬆症財団と欧州石灰化組織学会は、治療開始後数ヶ月の間に骨代謝マーカーを測定することを推奨している。もし、マーカーが抑制されていない場合は、アドヒアランスが低い事になる。患者が治療を受けている間に骨代謝マーカーを測定していなければ、それらを測定し、マーカーが抑制されていなければ、治療を経口ビスホスホネートからゾレドロンの静脈内投与に変更し、アドヒアランス向上を図る。
＜オプション２＞
ビスフォスフォネート治療の中断と定期的な骨密度のモニタリングを推奨する（Paul D. Miller, M.D., H.D.Sc.）
この 71 歳の患者は、股関節の T スコアが -2.7 で、骨折の既往がなく、現在 5 年間のアレンドロネート治療を終了している。私は、アレンドロネートを中止し、ビスフォスフォネートの休薬期間を開始することを支持します。ビスフォスフォネート（P-C-P）結合は、天然に生成されるピロリン酸（P-O-P）結合の生物学的類似体である。炭素原子が酸素原子に置換されているため、代謝されることがない。すべてのビスフォスフォネートは骨に結合し、物理化学的、細胞学的効果により骨吸収を抑制する。さまざまなビスフォスフォネートは、骨との結合の強さ、リモデリングプロセスでリサイクルされるまでの剥離速度（または速度）が異なる。リセドロネートはそれほど強固には結合せず、最も早く剥離するが、ゾレドロン酸は最も強固に結合し、最もゆっくり剥離する。
ビスフォスフォネート系薬剤が発売された当初は、どれくらいの期間使用すればよいのかわからず、無期限に使用し続けることが一般的でした。しかし、長期使用者（8年以上）の非定型大腿骨自然骨折の症例報告が出始めた。2011年、食品医薬品局（FDA）諮問委員会は、使用期間を制限しないことを決めたが、これらの骨折に関する懸念から、FDAを含む複数の専門家が、ビスフォスフォネートの使用を3～5年に制限するよう主張するようになった。この患者の股関節骨折のリスクは、介入を推奨する3％を超えているが、FRAXが定義する主要骨粗鬆症性骨折の10年リスクは20％未満である。
これらのFDAの意見に欠落していることは、ビスフォスフォネート治療を継続した場合の有効性、あるいは中止後の有効性の消失をどのようにモニターするかという勧告である。それは、ビスフォスフォネート治療を再開する時期、または代替療法が妥当であるということに関して決定する判断材料となる。臨床においては、骨密度および骨吸収のバイオマーカー（例えば、C-テロペプチド）のモニタリングが、ビスフォスフォネートの骨吸収抑制効果が減弱した時期を判断する論理的な手段である。骨密度の最小有意差以上の低下と、血清C-テロペプチドの最小有意差以上の上昇は、リモデリングが進行していることを示すシグナルであり、ビスフォスフォネートまたは他の抗骨吸収療法を再開する時期であることを示唆する。最近の研究では、リセドロネートの中止（2年）の方がアレンドロネートの中止（3年）よりも骨折のリスクが早く上昇することが示されたが、骨密度や骨マーカーに関する情報は含まれていない。ビスフォスフォネートの休薬期間に関する決定は、患者のベースラインの骨折リスクによるかもしれない。この症例の女性のように、脆弱性骨折の既往がない患者においては、3年から5年の治療後にビスフォスフォネートを中止しても、その後の脆弱性骨折のリスクは非常に低くなります。しかし、非定型大腿骨骨折や顎骨壊死のリスクから、私はこの女性のアレンドロネートを中止し、骨密度や骨代謝のマーカーをモニタリングして再開すべきかどうか、またいつ再開すべきかを決定することを支持します。
【開催日】2022年7月13日（水）