-文献名-
Safi U Khan, Siva H Yedlapati, Ahmad N Lone. PCSK9 inhibitors and ezetimibe with or without statin therapy for cardiovascular risk reduction: a systematic review and network meta-analysis. BMJ 2022; 377: e069116
-要約-
Introduction：
AHA/ACCガイドライン、ESC/EASガイドラインはどちらも、心血管リスクを低減するための第一選択薬としてスタチンを推奨している。エゼチミブは、スタチン不耐症、または最大量のスタチン治療を受けているにも関わらず、目標のLDL-Cを達成できない患者の二次治療として推奨されている。PCSK9阻害薬はLDL-Cをさらに下げる必要がある場合のステップアップアプローチとして推奨されている。
これまで、エゼチミブとPCSK9阻害薬の、単独または組み合わせによる絶対的な心血管リスク低減効果を検討した大規模試験やメタアナリシスはなかった。この知識ギャップを埋めるため、システマティックレビューとネットワークメタアナリシスを実施した。このレビューは、2つの脂質低下薬のリスク層別推奨を伴う並行臨床診療ガイドラインの心血管転帰に対するエゼチミブおよびPCSK9阻害薬の効果を定量的に通知した。
Method：
2020年12月31日まで、Medline、EMBASE、Cochrane library、ClinicalTrials.govの電子データベースを使用して、言語制限なしで詳細な文献検索を実行した。追加のオンラインソースには、主要な心臓血管および医学雑誌のWebサイト、および関連する研究とメタアナリシスの参考文献が含まれた。検索方法は「lipid」「LDL」「cholesterol」「statin」「ezetimibe」「proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor」という幅広い検索用語の組み合わせが含まれていた。
選択基準：ベースラインの心血管リスクに関係なく心血管リスクの低減を求めるベースラインLDL-C値の中央値が70mg/dLの患者をランダム化して、PCSK9阻害薬と対照、エゼチミブと対照、PCSK9阻害薬とエゼチミブを投与したランダム化比較試験、信頼できる推定値を生成するための500人以上の患者のサンプルサイズと6ヶ月以上のフォローアップ、関心に合致したアウトカムが報告されている試験。介入群（PCSK9阻害薬またはエゼチミブ）が対照群とは異なるスタチン投与量を体系的に受けた試験は除外した。重複を削除し、研究の選択基準に従って、残りの記事をタイトルと要約レベルでスクリーニングし、次に全文レベルでスクリーニングした。研究の検索と選択のプロセスは、2人のレビューアーによって独立して実行された。対立は全て、話し合いと相互の合意によって解決された。
結果指標：致命的でない心筋梗塞、致命的でない脳卒中、すべての原因による死亡、および心血管系の死亡について5年間治療された1000人の患者あたりの相対リスクおよび絶対リスクが含まれた。様々なベースライン療法と心血管リスクの敷居値にわたって一定の相対リスクを想定して、絶対リスクの差を推定した。PREDICTリスク計算は、一次および二次予防における心血管リスクを推定した。
Results：
スタチンを使用している83,660人の成人を対象にエゼチミブとPCSK9阻害薬を評価する14件の試験を特定した。スタチンにエゼチミブを追加すると、心筋梗塞（RR 0.87、95％信頼区間0.80-0.94）および脳卒中（RR 0.82（0.71-0.96））が減少したが、すべての原因による死亡（RR 0.99（ 0.92-1.06））、心血管死亡率（RR 0.97（0.87-1.09））は減少しなかった。同様に、PCSK9阻害薬をスタチンに追加すると、心筋梗塞（RR 0.81（0.76-0.87））および脳卒中（RR 0.74（0.64-0.85））が減少したが、すべての原因による死亡（RR 0.95（0.87-1.03）、心血管死亡率（RR 0.95（0.87-1.03））は減少しなかった。心血管リスクが非常に高い成人では、PCSK9阻害薬を追加すると、心筋梗塞（16人/1000人）と脳卒中（21人/1000人）が減少する可能性があった（中等度から高い確実性）。一方、エゼチミブを追加すると脳卒中が減少する可能性があったが（14人/1000人）、心筋梗塞の減少（11人/1000人）はMIDに達しなかった（中程度の確実性）。PCSK9阻害薬とスタチンにエゼチミブを追加すると脳卒中が減少する可能性があるが（11人/1000人）、心筋梗塞の減少（9人/1000人）（低い確実性）はMIDに達しなかった。スタチンとエゼチミブにPCSK9阻害薬を追加すると、心筋梗塞（14人/1000人）と脳卒中に（17人/1000人））（低い確実性）が低下する可能性がある。心血管リスクの高い成人では、PCSK9阻害薬を追加すると、心筋梗塞（12人/1000人）と脳卒中（16人/1000人）が減少した可能性がある（中程度の確実性）。エゼチミブを追加すると、脳卒中（11人/1000人）が減少した可能性があるが、心筋梗塞の減少はMID（8人/1000人）を達成しなかった（中程度の確実性）。エゼチミブをPCSK9阻害薬とスタチンに追加しても、MIDを超える結果は減少しなかったが、PCSK9阻害薬をエゼチミブとスタチンに追加すると、脳卒中が減少する可能性がある（13人/1000人）。これらの効果は、スタチン不耐性の患者で一貫していた。中程度～低心血管リスクのグループで、PCSK9阻害薬またはエゼチミブをスタチンに追加しても、心筋梗塞と脳梗塞への利点はほとんどなかった。
Discussion：
エゼチミブまたはPCSK9阻害薬は、心血管リスクが非常に高いまたは高い成人の致命的でない心筋梗塞および脳卒中を軽減する可能性があるが、心血管リスクが中等度または低い患者では効果がみられなかった。エゼチミブまたはPCSK9阻害薬を追加しても、すべての原因または心血管系の死亡率に有意な影響はなかった。したがって、心血管リスクが最も重い患者で利益が最も大きい可能性があり、中程度から低い心血管リスクの患者での致命的でない心筋梗塞および脳卒中の減少はわずかである。同様に、スタチン不耐性の患者におけるエゼチミブまたはPCSK9阻害薬は、心血管リスクが非常に高い患者と高い患者の心筋梗塞と脳卒中を軽減する可能性がある。
【開催日】2022年6月8日（水）