※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
－文献名－
Garrison SR, Green L, Kolber MR, Korownyk CS, Olivier NM, Heran BS, Flesher ME, Allan GM. The Effect of Warfarin Administration Time on Anticoagulation Stability (INRange): A Pragmatic Randomized Controlled Trial. Annals of family medicine. 2020; vol.18, no.1:42-49.
－要約－
Introduction：
ワーファリンの安全性と有効性は、血液検査のINRの治療範囲内の時間（TTR）の割合に大きく依存する。
この戦略は、用量調整の必要性を知ってから（通常、午前中の血液検査後の午後遅くに患者に伝達される）、その用量変更が可能になるまでの時間を短縮するものである。
したがって、夜間のワーファリン使用が迅速な用量調整を意味するならば、それはより良いTTRにつながる可能性がある。
この仮説は妥当であるが、この実践を支持する証拠はなく、他の要因が最適投与時間に意味のある影響を与える可能性がある。
例えば、食事性ビタミンK（ワーファリンと相互作用する）は半減期が2.5時間と非常に短く、摂取量が変動しやすい食品（緑葉野菜）に多く含まれており、
朝に摂取することはほとんどない。ワーファリンは夕方に摂取することが一般的であるが、投与時間が重要かどうか、
また、重要であるとすればどの時間帯に摂取するのがよいかは不明である。
そこで、ワーファリンの抗凝固作用の安定性に及ぼす投与時間（朝 vs 夕方）の影響を評価するために、無作為化比較試験を実施した。
Method：
カナダ西部の54のコミュニティに勤務する236人のプライマリケア医が、ワーファリン使用患者全員に招待状を郵送した。
対象としたのは、地域に居住するワーファリン使用者（適応は問わない）で、少なくとも３ヶ月間の夜間ワーファリン使用歴があり、中止の予定がない患者であった。
参加者は、ウェブベースの割り付けにより、朝のワーファリン摂取と夕方のワーファリン摂取の継続に無作為に割り付けられた。
Rosendaal法（線形補間 ※）を用いて、無作為化後2～7ヶ月間の血液検査における国際標準化比（INR）の治療範囲内の時間（TTR）の割合を、無作為化前6ヶ月間と比較して決定した。
主要アウトカムは、目標INR範囲外の時間の割合の変化率であった（臨床的に重要な差は±20％であることを前提とした）。解析はすべてITT解析とした。
Results：
2015年3月8日から2016年9月30日までの間に、109人の参加者を朝のワーファリン使用に、108人の参加者を夜のワーファリン使用に無作為に割り付けた。
TTRは朝群で71.8％（Table1）から74.7％、夜群で72.6％(Table1)から75.6％に上昇し、前者では2.9％、後者では3.0％の変化を示した（Table2:差、-0.1％；P＝0.97；差の95％CIは-6.1％から5.9％）。
治療上のINR範囲外の時間の割合の変化率の差（中央値の差のHodges-Lehmann推定を介して得られた）は4.4％（P = 0.62；差の95％CI、-17.6％～27.3％）であった。
Discussion：
本研究の参加者（およびその臨床医）が地理的に幅広いプライマリケア集団から募集されたことは強みであるが、グループ全体のベースラインTTRは、カナダのプライマリケア診療所の全国代表的なサンプル（平均67.8％）よりもわずかに高かった（平均72.2％）。主要アウトカムは、ベースラインのコントロールが優れている患者が不均衡に牽引するという点でも限界がある。しかし、TTRの絶対的変化は両群ともほぼ同じであり、文献から得られた臨床的に重要な最小差は、我々の主要アウトカム（観察変化率4.4％、臨床的に重要な最小差±20％）とTTRの絶対的変化（観察変化率-0.1％、臨床的に重要な最小差±6％）の両方のポイント推定値よりも実質的に大きいことがわかった。TTRは代替アウトカムであるという点でも限界がある。我々の研究では、臨床的イベントの違いを調査するための力はなかった。これまで、ワーファリン投与時間の影響を検討したものはなかった。本研究は、この問題に取り組んだ最初の研究であると考えている。
結論：
投与時間は、ワーファリンの抗凝固作用の安定性に統計的にも臨床的にも重要な影響を与えない。患者は規則的なコンプライアンスが最も容易になると思われるときにワーファリンを服用すべきである。
※Rosendaal法；INR値の２点間線形関係があるとして、個々の患者の検査間で日毎に治療域内にINR値に位置したと仮定。
【開催日】2020年6月3日（水）