カテゴリー: 予防医療/健康増進

-文献名-
Bizzozero-Peroni B, et al. Daily Step Count and Depression in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024; 7(12): e2451208.

-要約-
Introduction
抑うつ障害は、成人期から高齢期にかけての主要な障害の原因の一つであり、世界中で3億人以上が影響を受けている。 抑うつ症状は、臨床的な診断基準に満たない場合でも、生活の質に大きな影響を及ぼし、将来的に臨床的な抑うつ状態に進行する可能性がある。抑うつの原因は、生物学的要因から生活習慣に至るまで多岐にわたり、その予防戦略の策定は困難を伴う。近年のメタアナリシスでは、身体活動が抑うつの予防に寄与することが示唆されているが、日常的な歩行活動（歩数）と抑うつとの関連性については、これまで体系的に検討されたことがなかった。歩数は、身体活動を客観的かつ直感的に測定する指標であり、ウェアラブルデバイスの普及により一般の人々にも測定が容易になっている。本研究の目的は、成人における客観的に測定された日常の歩数と抑うつとの関連性を体系的にレビューし、メタアナリシスを通じて統合することである。

Method
本研究は、PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）およびMOOSE（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology）のガイドラインに従って実施された。各データベース（PubMed、PsycINFO、Scopus、SPORTDiscus、Web of Science）に加え、身体活動、歩数、抑うつに関連する検索語を組み合わせてGoogle Scholarや引用文献の検索などの補助的な方法を用い、初回検索（創設から2023年7月14日まで）およびその後の更新（2023年7月1日～2024年5月18日）を実施した。選択基準としては、18歳以上の成人を対象とし、歩数が加速度計、歩数計、スマートフォンなどのデバイスで客観的に測定されていること、抑うつが診断または抑うつ症状として評価されていること、観察研究（横断研究、縦断研究）であることを条件とした。データ抽出と質の評価は、2人の研究者が独立して行い、意見の不一致が生じた場合は第三者の研究者が介入して解決した。統計解析には、Sidik-Jonkmanランダム効果モデルを用いて、相関係数、標準化平均差（SMD）、リスク比（RR）を95%信頼区間（CI）とともに算出した。

Results
最終的に、33件の観察研究（横断研究27件、縦断研究6件：内訳としてパネル研究3件および前向きコホート研究3件）が対象となった。
　横断研究およびパネル研究の結果、日常の歩数と抑うつ症状との間に逆相関が認められた。具体的には、横断研究では、1日5,000歩未満を基準群と比較した場合、5,000～7,499歩群では標準化平均差（SMD）が–0.17（95%信頼区間：–0.30～–0.04）、7,500～9,999歩群では –0.27（95% CI：–0.43～–0.11）、10,000歩以上群では –0.26（95% CI：–0.38～–0.14）となり、各群ともに抑うつ症状が有意に少ないことが示された。さらに、日常の歩数を連続変数として解析した結果、歩数と抑うつ症状との間には有意な逆相関（r = –0.12, 95% CI：–0.20～–0.04）が認められた。
　縦断研究のメタアナリシスでは、1日7,000歩以上歩く人は、7,000歩未満の人と比較して、抑うつリスクが31%低いことが示された（RR: 0.69, 95% CI: 0.62～0.77）。さらに、1,000歩増加するごとに、抑うつリスクが9%低下することが明らかになった（RR: 0.91, 95% CI: 0.87～0.94）。

Discussion
本研究の結果、日常の歩数が多いほど、抑うつ症状が少なく、抑うつリスクも低いことが示された。これらの知見は、身体活動が抑うつ予防に寄与する可能性を支持するものであり、特に日常生活での歩行活動の重要性を強調している。しかし、本研究にはいくつかの限界がある。まず、観察研究に基づいているため、因果関係を確定することはできない。また、歩数の測定方法や抑うつの評価方法が研究間で異なるため、結果の一貫性に影響を及ぼす可能性がある。さらに、対象者の年齢、性別、健康状態などの交絡因子を完全に調整することは困難であった。今後は、これらの限界を克服するために、無作為化比較試験などの介入研究が必要とされる。特に、歩数の増加が抑うつ症状の予防や軽減に直接的な効果を持つかを検証することが重要である。また、歩行以外の身体活動や、活動の強度、頻度、持続時間などが抑うつに与える影響についても詳細に検討する必要がある。さらに、対象者の年齢、性別、社会的背景、健康状態などの要因が、歩数と抑うつの関連性にどのように影響するかを明らかにすることも重要である。これらの知見は、個々のニーズや状況に応じた効果的な介入プログラムの開発に寄与するだろう。
本研究の結果は、公共政策や臨床実践において、日常的な歩行活動の促進が抑うつ予防の一環として有効である可能性を示唆している。特に、歩数の増加が比較的容易に実践可能であり、費用対効果の高い介入手段となり得ることから、健康増進プログラムやメンタルヘルス対策において、歩行活動の推奨が検討されるべきである。しかし、個々の状況や能力に応じて適切な目標設定やサポートが必要であり、専門家の指導や支援が重要となる。
総じて、本研究は、日常の歩行活動の増加が成人の抑うつ症状の軽減および抑うつリスクの低下に関連することを示している。今後の研究や実践において、これらの知見を活用し、効果的な介入戦略の開発と実施が求められる。

【開催日】2025年2月5日

-文献名-
Amanda Bell ,Richa Agnihotri, Early relational health care
Canadian Family Physician May 2024; 70 (5) 298-302

-要約-
はじめに
　家庭医は「あなたに何が起こったの？」と聞くよりは「あなたとあなたの家族に何がおこったの？」と訪ねる可能性が高くなっている。
　新しいパラダイムであるEarly relational health care（ERH：早期からの関係性を健康にするケア）ではプライマリ・ケア提供者が両親に対して「あなたとあなたの家族はうまくいっていますか？」と尋ねることを推奨している。
　家庭医は診察している家族の関係の強さやポジティブな家族機能を評価するための必要な専門知識を有している。

　2023年にカナダの小児科学会が小児期の逆境体験（ACEs）からERHへ焦点を当てた移行を声明を発表した。
　From ACEs to early relational health: Implications for clinical practice | Paediatrics & Child Health | Oxford Academic

　子供の発達の最新の研究に根ざしたERHは乳児や幼児と保護者との間の最も初期の感情的な繋がりに基づき構築され、健全な発達を促しながらポジティブな体験につなげ、ストレスや逆境、トラウマによる悪影響を軽減する。
　表１にまとめたように、小児とその家族の全ての臨床場面においてERHのレンズを採用することを提案する。

表１

表１の訳
● 戦略１（医療者の）自己省察と文化的な謙虚さに焦点を当てる
･ 診療における家族への暗黙の偏見や態度を考慮する
･ 敬意のあるプロセスとオープンなコミュニケーションを型とする
● 戦略２　文化的に安全な診療を構築する
･ 家族中心で、反差別主義な、トラウマインフォームドケアを全ての職員に訓練する
･ 柔軟な予定、個別化されたフォロープラン、安全なグループの紹介、温かい引き継ぎを確実に行う
･ 必要にお応じて守秘義務とその限界について助言する
● 戦略３　家族の強みを評価し構築する
･ 愛情深い調和の取れた子育ての瞬間を観察し褒める
･ 親、代理保護者、親類との安全で安定した養育環境を評価する
･ 関係性構築の基盤を探って促進する
･ 親のセルフケアを強調する
･ 地域社会とのつながりの構築を支援する
● 戦略４　毎回の来院時にレジリエンスとリスクの兆候を把握する
･ 効果や双方向性の応答や安全なアタッチメントを観察し、ポジティブなやり取りを賞賛する
･ こどもの行動に関する質問に耳を傾ける
･ こどもの行動に対する親の反応や家族のストレス要因について尋ねる
･ 親の育て方やその過去が現在の子育てスタイルや実践にどのような影響を与えているのかを知る
● 戦略５　統合された実践を構築する
･ 可能な限り、メンタルヘルスのカウンセリング、コミュニティサポートサービス、ソーシャルワークを実施
･ アドボカシイとなる活動や支援資源との繋がりをとおして、医療に対する偏見やその他のアクセスへの障害を認識して対処する
･ ピアによるケアや支援グループの最新リストを維持する

＜馴染みのある概念と馴染みのない概念＞
　表の２にトラウマインフォームドケアを習った家庭医は馴染みのある言葉があるかもしれません。

ERHは健康な子供と家族の発達を強化することを目的としたケアを提供するための新しいレンズです。
　
　ERHの評価はあまり知られていないが（医療者の）継続的な自己評価から始まる。医療者は無意識の偏見や固定観念を診療に持ち込んでしまう。偏見を継続的に軽減することは安全な文化を作るための業務の一部である。

　ERHは発達のモニタリング、直接的な病歴聴取、関係性の観察、積極的な傾聴、健康指導などの家庭医が日常的に使っている戦略が含まれている。
　ERHでは、こどもの生活の中に少なくとも一人は思いやりがあって支えとなって頼れるおとなが存在しているかどうかを確認する。

＜家族中心のかかわり＞
　親子関係はリスクとレジリエンスの修正可能なメカニズムとなっている。
家族中心でACEベースのERHケアモデルはこどもの経験を中心に据えた二世代アプローチを推奨している。

　ERHモデルでは親と家庭医は子供のケアと意思決定についての責任あるパートナーとなる。

　関係作りのもう一つの機会は、家族が地域社会の一員としてどのような支援をうけているのか？また地域社会からどのような支援を受けているのかを理解することである。

＜実装＞
　家庭医療におけるERHの実装は、予防接種、急性疾患や慢性疾患の診察時に行うことができる。

　例えば患者のサプナ（35歳）が4ヶ月の赤ちゃんのローハン（4歳）を連れて健康診断にきました。

● 診察室に入る前にこの特定の家族・状況・文化的背景に関する自分の偏見と知識のギャップを確認します。
● 二人のやり取りをみると彼女が頻繁にアイコンタクトを行い、彼を安心させるような姿勢で抱っこをし、お喋りしていることに気がつきます。
● あなたはこのやり方を強調して奨励し、サプナに歌うような声で話たり、歌ったり、ロー班と遊んだり、本を読んだりすることは言語発達を促すと伝えます。
● ローハンを診察しながらあなたは母親と赤ちゃんのために何をしているのかを説明します。
● 予防接種の後にローハンはグズってしまい、サプナが抱きしめて優しい言葉でなだめました。
● あなたはサプナの良い行動を褒めて、彼女が赤ちゃんに安全で安心だと感じさせている手助けをしていると知らせます。
● ・・・
● あなたは家族が利用している地域サービスについて尋ねます。彼女は新しく引っ越してきたばかりでどのサービスも利用していないと答えます。
● あなたはサプナに地元の児童・家族センターのパンフレットをわたします。
● ・・

ERHおよびERHを基盤としたアプローチに関する研修とサポートの強化が急務になっている。アメリカのKeystone発達プログラムは医学生と開業医の両方にERHアプローチを教えている。このプログラムは３００を越えるアメリカの研修プログラムで教えられている。

＜結論＞
ERHは家庭医が特に地域社会で支援サービスとともに提供できる積極的かつ総合的なアプローチである。
家庭医は何世代にもわたる家族に医療を提供し、ERHアプローチをモデル化し、教え、強化するための機会を持っている。
適切な支援があれば、家庭医はERHアプローチのリーダーおよび強力な支援者になることができる。
ERHアプローチは幼少期のトラウマの影響を軽減し、全世代の子供たちの健康と幸福を高める可能性があります。

【開催日】2024年12月11日

-文献名-
Solberg RB, Fretheim A, et al. Personal protective effect of wearing surgical face masks in public spaces on self-reported respiratory symptoms in adults: pragmatic randomised superiority trial. BMJ. 2024; 386: e078918.

-要約-
（このトピックについて既に分かっていること）
感染防御策としてのフェイスマスクの有効性は分かっていない。観測研究では、フェイスマスクが呼吸器感染症のリスクを低減することが示唆されている。しかし、無作為化試験から得られた知見は、統計的検出力が不十分であるなど、方法論的限界のために非常に不確かなものである。
（この研究の目的）
公共空間におけるサージカルフェイスマスクの着用が14日間の自己申告の呼吸器症状発現に対して与える影響（個人防護効果）を非着用と比較して評価すること。
（デザイン）
実用的無作為優越性試験
（セッティング）
ノルウェイ
（参加者）
18歳以上の成人4647人：2371人が介入群に、2276人が対照群に割り付けられた。
（介入）
介入群の参加者は、14日間にわたり、公共の場（ショッピングセンター、道路、公共交通機関など）でサージカルフェイスマスクを着用する群に割り付けられた（自宅や職場でのマスク着用については言及されなかった）。対照群の参加者は、公共の場ではサージカルフェイスマスクを着用しない群に割り付けられた。
（主要アウトカム）
自己申告による呼吸器感染症と矛盾しない呼吸器症状を主要アウトカムとした。副次的アウトカムは、自己申告および登録されたcovid-19感染症、自己報告による病気休暇などであった。
（結果）
・2023年2月10日から2023年4月27日の間に、4647人の参加者が無作為化され、そのうち4575人（女性2788人（60.9％）、平均年齢51.0歳（標準偏差15.0歳））がintention-to-treat解析に組み入れられた。介入群2313人（50.6％）、対照群2262人（49.4％）。（Table2）
・呼吸器感染症に矛盾しない自己申告による呼吸器症状が、介入群で163件（8.9％）、対照群で239件（12.2％）報告された。限界オッズ比は0.71（95％信頼区間（CI）0.58～0.87；P＝0.001）で、サージカルフェイスマスク介入に有利であった。絶対リスク差は-3.2％（95％CI -5.2％～-1.3％；P＜0.001）であった。（Table3）
・自己申告のcovid-19については統計的に有意な効果は認められず（限界オッズ比1.07、95％CI限界オッズ比1.07、95％CI 0.58～1.98；P＝0.82）、登録されたcovid-19感染においても統計的に有意な効果は認められなかった（介入群ではイベントがなかったため、効果推定値および95％CIは推定不能）。（Table3）
・自己申告による病気休暇は、介入群と対照群で等しく分布していた（限界オッズ比1.00、0.81～1.22；P＝0.97）。（Table3）・サブグループ解析では「サージカルマスクは感染のリスクを減らす」と信じる人が「効果がない」「リスクが増える」と信じる人よりも症状発現のリスクが低かったという興味深い結果もえられた。
（結論）
公共の場で14日間にわたりサージカルフェイスマスクを着用するとサージカルフェイスマスクを着用しない場合に比べ、呼吸器感染症に矛盾しない症状を訴える（自己申告する）リスクが減少した。
（この研究が明らかにしたこと）
この実用的試験は、公共の場でのサージカルマスクの着用が、実際の環境（real world setting）において呼吸器感染症に相当する自己申告の呼吸器症状の発生を減少させるというエビデンスをしめした。
サージカルマスクに関するほとんどの先行研究とは異なり、この試験は十分な検出力を有していた。 他の公衆衛生および社会的対策についても同様の試験を実施することが可能であり、また実施すべきである。

【開催日】2024年10月2日

-文献名-
Reto Auer, Anna Schoeni, Jean-Paul Humair, et al. Electronic Nicotine-Delivery Systems for Smoking Cessation.N Engl J Med. 2024;390(7):601-610.

-要約-
Introduction
無作為化試験および無作為化比較試験の系統的レビューでは、電子タバコはニコチン代替療法よりもタバコの禁煙に有効であることが示されたが、標準治療の禁煙カウンセリングと比較した電子タバコの有効性、および電子タバコの使用に関連する有害事象および重篤な有害事象の発生率で測定した電子タバコの安全性に関するエビデンスは限られている。喫煙者が禁煙すると、咳や痰などの喫煙に関連した呼吸器症状が軽減される可能性が高いが、電子タバコを使用して禁煙すると、これらの呼吸器症状も軽減されるかどうかは不明である。
そこで、禁煙補助としての電子タバコの有効性、安全性、毒性についてランダム化比較試験を実施し、標準治療に電子タバコを追加した場合の有効性と安全性を、標準治療単独と比較し、6ヵ月後の禁煙に関して評価した。

Method
スイスの5施設で非盲検無作為化対照試験を実施した。2018年7月から2021年6月にかけて、一般紙やソーシャルメディアでの無料・有料広告、医療施設や公共交通機関での広告によって参加者を募集した。
18歳以上の成人で、1日5本以上の喫煙を12ヵ月以上継続し、登録後3ヵ月以内に禁煙を希望する者を参加対象とした。妊娠中または授乳中の者、過去3ヵ月間にニコチン代替療法または他の禁煙補助薬を使用したことのある者、過去3ヵ月間に電子タバコまたはタバコ加熱システムを定期的に使用したことのある者は除外した。
介入群は無料の電子タバコと電子リキッド、(認知行動療法、動機づけ面接、ニコチン代替療法や禁煙補助薬などの禁煙をサポートする薬剤の使用に関する共同意思決定などを含む)標準的な禁煙カウンセリング、任意（無料ではない）のニコチン代替療法が提供された。対照群は標準的なカウンセリングと、ニコチン代替療法の購入を含めどのような目的にも使用することができる50スイスフラン（米ドルで50ドル）相当のバウチャーが提供された。
主要アウトカムは、生化学的に検証された(定義：呼気一酸化炭素濃度が9ppm以下であること)6ヵ月時点での継続的禁煙であった。
副次的アウトカムは、参加者が自己申告した6ヵ月時点のタバコおよびあらゆるニコチン（喫煙、電子タバコ、ニコチン代替療法を含む）からの禁煙、呼吸器症状、重篤な有害事象などであった。

Results
2027人の喫煙者をスクリーニングし、1246人を一次解析に組み入れ介入群622人、対照群624人に無作為に割りつけた。
参加者の多くは中年で、47％が女性であった。ベースライン来院から禁煙目標日までの平均（±SD）日数は、介入群6.0±3.6日、対照群6.0±3.9日であった。＜Primary Outcomes＞
(検査で)検証された継続的禁煙の参加者の割合は、介入群で28.9％、対照群で16.3％であった（相対リスク、1.77；95％信頼区間、1.43～2.20）。＜Secondary Outcomes＞
・(自己申告で)6か月時点でのタバコ、電子タバコ、ニコチン代替療法の使用状況
6ヵ月の時点で介入群では59.6％（552人中329人）、対照群では38.5％（504人中194人）が「禁煙者」（6ヵ月目のフォロー日前7日間にタバコを使用しなかった）であった。一方，介入群では20.1％，対照群では33.7％がニコチンを一切控えた（タバコ，ニコチン入り電子タバコ，ニコチン代替療法を禁忌）。
・有害事象
対照群では、1人が試験中に死亡した。ベースラインから6ヵ月の追跡調査までの間に、介入群では25人（4.0％）、対照群では31人（5.0％）に重篤な有害事象が発生した（相対リスク、0.81；95％CI、0. 48～1.35；未調整P＝0.49）。
介入群の参加者のうち、272人（43.7％）が425件の有害事象を報告し、対照群の参加者のうち、229人（36.7％）が366件の有害事象を報告した（相対リスク、1.19；95％CI、1.04～1. 37；未調整P＝0.01）。
（詳細はサプリメントにあり）

・呼吸器症状
COPD Assessment Testの平均総得点は、介入群4.8±3.9点、対照群5.7±4.5点であった（平均総得点の多変量調整差、-0.66；95％CI、-1.13～-0.18）。咳がなかったと回答した参加者の割合は、介入群41％、対照群34％、痰がなかったと回答した参加者の割合は、介入群62％、対照群51％、胸のつかえがなかったと回答した参加者の割合は、介入群73％、対照群72％であった； 息苦しさを感じない」34％、「息苦しさを感じない」30％、「自宅での活動に制限がない」95％、「自宅を出る自信がある」96％、「自宅を出る自信がある」95％、「熟睡感がある」92％、「熟睡感がある」90％、「元気がある」40％、「元気がある」39％であった。
（詳細はサプリメントにあり）

Discussion
ニコチン代替療法を使用できる標準的なカウンセリングに電子タバコを追加したところ、標準的なカウンセリングのみよりも禁煙が進んだが、禁煙者の多くは電子タバコを使用し続けた。
禁煙した参加者の割合は介入群で高かったが、ニコチン入り電子タバコの継続使用も高かった。電子ニコチン送達システムと標準的なカウンセリングの併用は、必ずしもニコチンを断たずに禁煙を望むタバコ喫煙者にとっては実行可能な選択肢かもしれないが、タバコとニコチンの両方を断ちたい喫煙者にとってはあまり適切ではないかもしれない。

＜今回の研究の限界＞
第1に、参加者は自分のグループ割り当てを認識していたため、対照群の参加者が自分のグループ割り当てに失望するリスクがあった。
第2に、介入群には無料の電子タバコと電子リキッドを提供したが、対照群には以前の試験で行われたような無料のニコチン代替療法は提供しなかった(電子タバコvsニコチン代替療法を比較するためではなかったため)。
第3に、治療終了評価を実施する前に、参加者に6ヵ月間無料の電子リキッドを提供した。
第4に、参加者の報告データよりも生化学的検証データの欠落が多く、介入群よりも対照群で欠落データが多かった。
第5に、スイスの外来医療環境で介入を試験したため、読者は他の環境でも同様の結果が得られると仮定することには慎重であるべきである。
第6に、われわれは副次的アウトカムについて信頼区間の幅を多重性のために調整しなかったので、これらの信頼区間は仮説検定に取って代わるものではない。

現在の結果では、主要転帰がその後の来院期間にわたって持続するかどうかは予測できないので、12ヵ月、24ヵ月、60ヵ月の追跡調査を継続する予定である。

【開催日】2024年9月11日

-文献名-
Natasha C Pocovi, Chung-Wei Christine Lin, Simon D French,et al.Effectiveness and cost-effectiveness of an individualised, progressive walking and education intervention for the prevention of low back pain recurrence in Australia (WalkBack): a randomised controlled trial.Lancet.2024; 404:134–44

-要約-
Introduction
　腰痛の再発は一般的であり、腰痛の疾病的・経済的負担の大きな要因となっている。腰痛は2020年には世界で6億1,900万人が罹患していると推定され、2050年には8億4,300万人に増加すると予測されている。腰痛から回復した人のほぼ10人に7人は、その後1年以内に再発を経験するともいわれる。運動と教育を組み合わせることで、腰痛の再発、それに伴う障害、欠勤を予防できることが示されているが、これまで検討されてきた運動ベースの介入は、集団でのプログラムを含んでおり、臨床医による綿密な監督と器具の使用を必要とし、高額な費用がかかる可能性がある。ウォーキングのような身近で低コストの介入の有効性と費用対効果はまだ確立されていない。

Method
　この試験は2群間無作為化比較試験であり、オーストラリア全土の25の民間理学療法クリニックで実施。特定の診断に起因しない非特異的腰痛エピソードを少なくとも24時間自覚し、痛みがない日が7日以上続いている成人（18歳以上）を募集した。非特異的腰痛のエピソードとは、特定の診断（例えば、椎体骨折、感染症、がん）に起因しない第12肋骨と臀部のしわの間の領域の痛みが少なくとも24時間持続し、痛みの強さが0～10の数値疼痛評価スケールで2以上であり、「腰痛は日常生活にどの程度支障をきたしましたか？」という質問において、日常生活に少なくともやや支障をきたすか、それ以上の支障をきたすものと定義した。除外基準は、ウォーキングプログラムへの参加を妨げる併存疾患、週3回以上の運動（1日30分以上）のためのウォーキング、腰痛再発予防のための運動プログラム（ピラティスなど）への定期的な参加、週150分以上の中等度または強度の身体活動（週3日以上）、過去6ヵ月間の脊椎手術、妊娠中、質問票を記入するのに不十分な英語力。
　参加者は、6ヵ月間にわたる理学療法士による6回のセッションが行われた。個別化された漸進的な歩行・教育介入に割り付けられた群と、無治療の対照群（1：1）に無作為に割り付けられた。理学療法士と参加者は割り付けについてマスクされなかった。プログラムの目標は、6ヵ月後までに週5回、1日30分以上のウォーキングを行うことであった。初診時には、ウォーキングプログラムの初期用量を決定するために、病歴聴取と身体診察が行われた。参加者の現在の歩行レベル、年齢、BMIに基づいて、ウォーキングプログラムの適切な開始量と適切な進行度を提案するための処方ガイドが作成された。重要なことは、個人中心のアプローチを用いて、参加者個人の特徴（例えば、併存疾患や自己効力感）、環境的障壁（例えば、安全性、照明、路面）、時間的制約、嗜好、参加者の目標に基づいて、参加者との話し合いの中で最初の処方と進行が個別に設定されたことである。また、参加者には歩数計とウォーキングダイアリーが配布され、プログラムの最初の12週間を通してウォーキングを記録した。理学療法士とのフォローアップセッションは、アドヒアランスのチェック（ウォーキング日誌のチェックを含む）必要に応じてウォーキングプログラムの調整を行うために実施。これらのセッションは、当初は2回の対面セッション（無作為化4週後と3ヵ月後に30分間）と3回の電話セッション（2週と6週に15分の相談、6ヵ月に強化セッション）の組み合わせで行われる予定であった。COVID-19の流行により、対面での診察が一時的に制限され、多くの参加者が遠隔医療（ビデオ診察）を通じて介入を受けた。ウォーキングプログラムと並行して教育も行われた（appendixp5）。この教育は、現代疼痛科学の基本的な理解を提供し、腰痛に伴う恐怖を軽減することを目的とした。腰痛の再発リスクを減らすための簡単な戦略や、軽度の再発であれば自己管理する方法についての説明が行われた。両グループの参加者は、必要に応じて腰痛の他の治療を受けることを制限されなかった。
　参加者の追跡期間は、登録日により最低12ヵ月、最長36ヵ月であった。主要アウトカムは活動制限のある腰痛が再発するまでの日数であり、intention-to-treat集団において毎月自己申告により収集された。費用対効果は社会的観点から評価し、獲得した質調整生存年（QALY）あたりの増分費用で表した。試験はプロスペクティブに登録された。

Results
　2019年9月23日～2022年6月10日の間に、3206人の参加者の適格性をスクリーニングし、2505人（78％）を除外し、701人を無作為に割り付けた（介入群351人、無治療対照群350人）。ほとんどの参加者は女性で（701人中565人［81％］）、参加者の平均年齢は54歳（SD 12）であった。参加者は、腰痛の既往回数が多く（中央値33回）、今後12ヵ月間の再発リスクを高く認識していた。ベースライン特性は介入群と対照群でバランスが取れていたため、どの分析においても調整は行われなかった。中央値7年（範囲1～35）の経験を有する24名の理学療法士がウォーキングプログラムのヘルスコーチを務めた。介入群では、345人の参加者が理学療法士による6回のセッションのうち少なくとも1回に参加した（参加した理学療法セッションの平均数は5回［SD 1.6］）。介入は活動制限性腰痛のエピソードの予防に有効であった（ハザード比0.72［95％CI　0.60~0.85］、p＝0.0002）。再発までの日数の中央値は、介入群で208日（95％CI 149-295）、対照群で112日（89-140）であった。また介入群は対照群と比較して、腰痛のあらゆる再発およびケアを必要とする腰痛の再発リスクを減少させた（HR　0.80　[95％CI 0.68~0.94]、p＝0.0066およびHR 0.57 [95％CI 0-44-0-74]、p＜0.0001；図2Bおよび2C）
支払い意思額閾値(本来かかる費用)28,000豪ドルにおいて1QALYあたりの増分費用は7802豪ドルであり、介入は94％の確率で費用対効果に優れていた。12ヵ月間に少なくとも1つの有害事象を経験した参加者の総数は、介入群と対照群で同程度であったが（それぞれ351例中183例［52％］、350例中190例［54％］、p＝0.60）、下肢に関する有害事象は介入群の方が対照群よりも多かった（介入群100例、対照群54例）。

Discussion
・個人に合わせた漸進的なウォーキングと教育介入は、それまで定期的な身体活動を行っていなかった成人において、無治療の対照群と比較して腰痛の再発を大幅に減少させた。この所見は、主要アウトカムと2つの副次的再発アウトカムで一貫していた。また、介入群では腰痛に関連する障害が最長12ヵ月間減少し、介入は無治療の対照群と比較して社会的観点から費用対効果が高い可能性が高かった。
・今回の参加者は女性が多く、一般集団への適応は注意が必要。
・すでに定期的にウォーキングを行っている、または中程度から強度の身体活動を週150分以上行っている潜在的な参加者（n=429）を相当数除外したため、この結果は活動的な成人に一般化されるものではない。
・本研究の注目すべき所見は、介入群の歩行量（週当たり分数）が最初の3ヵ月で約2倍になったが、12ヵ月時点では同程度であった。さらに、介入群は3ヵ月時点では対照群より多く歩いていたが（51分［95％信頼区間22.32～79.87］）、12ヵ月時点ではこの差はなくなっていた（0.67分［-30.90～32.23］）。1つの要因として、対照群で報告された歩行が時間の経過とともに増加したことが挙げられるが、これはマスキングの欠如の結果であり、治療効果が希釈された可能性があり、あるいはCOVID-19の流行が歩行への取り組みに影響を与えた結果かもしれない。12ヵ月の時点で歩行に差がなかったのは、臨床医からの継続的なサポートがなかったこと、12週間後に歩行日誌を継続しなかったこと、介入群に下肢の障害があったことなどに起因する可能性もある。
・なぜウォーキングが腰痛予防に効果的なのか、正確な理由は不明。

【開催日】2024年8月7日

―文献名―
Julia James. Health Policy Brief: Health Affairs. FEBRUARY 14, 2013

―要約―

何が課題か？
患者がより積極的に医療に関与することで、より良い健康アウトカムが得られ、より少ないコストで済むことを示すエビデンスが増えてきている。その結果、多くの公的・私的医療機関は、患者をより積極的に参加させるための戦略を採用している。例えば、自分の状態について患者を教育し、自分のケアに関する意思決定に患者をより全面的に参加させるなどである。
「患者の活性化」（Patient activation）とは、患者の知識、 技能、能力、自己の健康やケアを管理する意欲のことである。「患者協働」は、より広い概念であり、患者の活性化と、活性化を高め、予防的ケアを受けたり定期的に運動したりするような、患者の積極的な行動を促進するようにデザインされた相互介入を組み合わせたものである 。患者参加は、健康アウトカムの改善、患者ケアの向上、コスト削減 という “３つの目標 “を達成するための戦略のひとつである。このHealth Policy Briefは、Health Affairs 誌2013年2月号に掲載された患者参加に関する主要な調査結果をまとめたものである。

背景
現代の医療は複雑であり、多くの患者は基本的な医療情報やサービスでさえ、入手、処理、伝達、理解するのに苦労している。多くの患者は、ヘルスリテラシーが欠落している。しかも、米国の医療制度は患者の希望やニーズに無関心に見えることが多い。多くの医療従事者は、患者が自らのケアや治療について最善の決断を下すために必要な情報を提供できていない。また、患者が詳細な情報を得たとしても、圧倒されたり、自分の選択に自信が持てなかったりすることもある。ヘルスリテラシーの低い患者は、自分自身のケア方法に関する指示に従うことや、薬の服用などの治療レジメンを守ることが困難である。
このような問題を認識し、2001年に出された医学研究所の報告書「Crossing the Quality Chasm:21世紀の新しい医療システム)は、”患者中心”の医療システムを実現するための改革を求めた。この報告書では、”患者個人の嗜好、ニーズ、価値観を尊重し、それに応える医療を提供し、患者の価値観がすべての臨床上の決定を導くようにする”システムを構想している。この認識から、一部ではあるが、患者協働という分野が生まれた。
患者協働には様々な側面がある。American Institutes for Re-searchのKristin Carman氏と共著者は、患者協働を主に3つのレベルで概念化したフレームワークを提案している(図表1) 。
第一のレベルは患者への直接ケアであり、患者が病状に関する情報を得たり、患者を治療したりすることである。この協働の形により、患者と医療提供者は、医学的エビデンス、患者の好み、臨床的判断に基づいて意思決定を行うことができる。第二のレベルである組織設計とガバナンスでは、医療機関が患者のニーズに可能な限り対応できるよう、消費者の意見を求める。第3のレベルである政策立案では、公衆衛生やヘルスケアにおける政策、法律、規制について、地域や社会が下す決定に消費者が関与する。
Carmanと共著者らが述べた第一レベルの関与に合致する戦略のひとつは、共有意思決定である。まず、医療提供者と患者は意思決定が必要であることを認識しなければならない。次に、利用可能な最良のエビデンスを手に入れ、理解することである。最後に、患者の嗜好を治療の決定に取り入れることである。
患者の活性化：多くの研究で、”活性化”された患者、すなわち、自分の健康や医療を管理するスキル、能力、意欲を持つ患者は、活性化されていない患者と比較して、より良い健康アウトカムを、より低いコストで経験することが示されている。オレゴン大学のジュディス・ヒバード（Judith Hibbard）氏は、患者のエンゲージメントのレベルを定量化するために、”患者活性化指標”を開発した。Hibbard氏と共同研究者らは、ミネソタ州の大規模医療提供システムであるFairview Health Ser-vicesにおいて、患者の活性化スコアと医療費との関係を調査した。30,000人以上の患者を分析した結果、活性化スコアが最も低い患者、すなわち、自分の健康管理に積極的に関与するスキルや自信が最も低い患者は、健康状態やその他の要因で調整した後でも、活性化レベルが最も高い患者より平均8〜21％高い医療費がかかることがわかった（図表2）。そして、患者の活性化スコアは医療費の有意な予測因子であることが示された。
より広範な患者参加
Carmanと共著者たちが述べている第2、第3のレベルのエンゲージメントと一貫しているのは、医療機関が患者のニーズや嗜好を満たすように組織化し、その嗜好がより広範な対応を形成するのに役立つようなプログラムである。例えば、Conversation ProjectとConversation Ready Projectは、終末期ケアに関する患者の態度や選択肢を引き出し、医療者がその選択肢に沿ったケアを提供できるようにするための2つの取り組みである。

何が問題なのか？
研究者たちは、効果的な患者エンゲージメントと活性化戦略を実行するために克服しなければならない多くの共通要因や障害を明らかにしてきた。患者の性格や性向に起因するものもあれば、医療提供者の性格や性向に起因するものもある。
患者を巻き込む要因：患者が効果的に共同意思決定に参加するためには、ある程度のヘルスリテラシーが必要である。
多様な背景：具体的には、文化的な違い、性別、年齢、教育などの要因によって、患者の関与の度合いが左右されるという。その結果、多様な文化的背景や社会経済的地位にある患者を効果的に関与させるためには、臨床医や医療提供システムの側に、言語スキルや宗教的信念に対する認識や理解など、特定の能力が要求される可能性がある。
認知の問題：ロバート・ニースとエクスプレス・スクリプ ツの共同研究者は、人間の意思決定能力や注意力を維持する能力には限界があることはよく知られており、それが患者との関わりの障壁になっていると指摘している。
コストを考えることへの嫌悪：特に患者を理解させるのが難しいと思われるのが、医療に関する意思決定においてコストを考慮することである。
医療提供者が関与する要因：Health Af-fairs誌2013年2月号で繰り返し取り上げられているテーマは、患者協働戦略を実施するためには、医療現場の文化や運営を大きく変える必要があるということである。時間的制約、医療従事者のトレーニング不足、インセンティブの欠如、情報システムの欠点など、多くの障壁が研究によって指摘されている。臨床医が第一の障壁として最も頻繁に指摘したのは時間的制約であった。

政策的意味合いは何か？
連邦や州の政策立案者は、医療費を削減し、質を向上させるための戦略として、患者協働を促している。

次の課題は何か？
患者協働型医療が重要であることは、これまでにも証明されているが、患者協働型医療のベストプラクティスを決定するため、また患者協働型医療とコスト削減の関係をより完全に実証するためには、さらなる研究が必要であるというのが、この分野の専門家の意見である。その一方で、医療機関に患者協働に対する責任を負わせるために、かなりの努力が続けられている。
例えば、全米医療質保証委員会（National Committee for Quality Assurance）は、医療計画や医療機関が提供するケアの質を追跡調査する非営利団体であるが、患者が自分の健康やケアにどれだけ積極的に関与しているかを判断するために、様々な評価を義務づけている。例えば、患者中心の医療施設（patient-centered medical home）の要件を満たしていると認定されたい医療機関は、臨床医が患者の意思決定に関与しているか、あるいは患者が病状を管理するためのサポートを提供しているかどうかを問う患者調査を実施しなければならない。しかし、医療機関が患者にどのように、またどの程度関与しているかを測定し、個人の健康維持・増進の可能性をフルに発揮させるために、さらに多くのことができるはずだという点では、広く意見が一致している。

【開催日】2023年12月13日（水）

-文献名-
McNeil, M. M., Weintraub, E. S., Duffy, J., Sukumaran, L., Jacobsen, S. J., Klein, N. P., Hambidge, S. J., Lee, G. M., Jackson, L. A., Irving, S. A., King, J. P., Kharbanda, E. O., Bednarczyk, R. A., & DeStefano, F. Risk of anaphylaxis after vaccination in children and adults. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2016, 137(3), 868–878. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.07.048

-要約-
Introduction：アナフィラキシーは致死的になりうる急性の全身性の過敏反応だが、予防接種後のアナフィラキシーのリスクを定量化するにはデータが限られていた。アナフィラキシーの頻度は低いので、大規模な集団を調査しなくてはならず、ワクチン安全性データリンク（The Vaccine Safety Datalink ; VSD）がCDCなどと協働してそうしたデータを提供する組織である。過去にBohlkeらが1991−1997年のVSDのデータを分析して人口ベースのワクチン関連アナフィラキシーのリスクを調べたことはあるが、その後予防接種の推奨スケジュールの変更や、推奨年齢の拡大、新しいワクチンやワクチンの組み合わせもいくつか導入されたし、アナフィラキシーの症例定義やデータ収集、分析、組み入れを標準化するためのブライトン分類も開発された。さらに、VSD自体も合計９拠点に拡大し、より多くの集団におけるワクチンの安全性を監視できるようになった。そこで、（１）すべてのワクチンおよび個々のワクチンのアナフィラキシーの発生率を推定する、（２）アナフィラキシーの人口統計および臨床的特徴を説明する、の２点を目標に最新のVSDデータを調査し、ブライトン分類で分析した。

Method：９ヶ所のVSDサイトで2009年1月1日から2011年12月31日までの間にワクチン接種を受けた健康な小児および成人を組み入れた。ICD-9-CMに基づいてアナフィラキシーの可能性のある症例を特定し、２人の専門家がカルテレビューし、ブライトン分類に適合するかどうかを調べた。全ワクチン合計および個別ワクチンについて、アナフィラキシー発生件数および、ワクチンの数で調整した発生率を使って、ワクチン100万回あたりのアナフィラキシー発生率および95％信頼区間を計算した。

Results：2009年1月1日から2011年12月31日まで、2517万3965回（延べワクチン種類・回数ではなく接種回数にすると1760万6500回）のワクチン接種が行われた。ワクチン関連のアナフィラキシーは33件認められた（ワクチン100万回あたり1.31件；９５％CI ,0.90-1.84、接種回数100万件あたり1.87件;95%CI,1.29-2.63）。１回の接種で複数のワクチンが投与されることが多いため、接種回数に基づくアナフィラキシー発生の割合は、延べ接種回数のそれより多かった。すべての症例がブライトン分類１か２だった。28例でアトピーの既往があり、そのうち3例はアナフィラキシーの既往、16例は喘息もあった。喘息ではないアトピーの10例中9例は、食物や抗菌薬へのアレルギーの既往があった。死亡例はなく、入院したのは1件だった。女性の方が男性より多かった（女性２０名、男性１３名）。年齢範囲は4−65歳だった。ほとんどのワクチンが他のワクチンと同時接種されたため、特定のワクチン接種後のリスクを定量化することは困難だった。アナフィラキシーの発症時間は30分以内が８例、30分以上120分未満が８例、2時間以上4時間未満が１０例、4時間以上8時間未満が２例、翌日1件、記載なしが4件だった。

Discussion：今回の研究ではワクチン100万回あたり1.31例のアナフィラキシーを認めた。Bohlkeらの研究（100万回あたり0.65回）よりもわずかに高かったが、Bohlkeらの研究は小児と青少年に限定されていたし、多くの外来患者についてのデータが欠けていた。近年のアメリカでは、不活化３価インフルエンザワクチンが、桁違いに最も接種されているワクチンになっており、これを除くとアナフィラキシーの発生率が低いため、個別ワクチンのアナフィラキシー発生率を推定することができない。ワクチン接種後のアナフィラキシーの発症は稀だった。アナフィラキシーコードに加えてアレルギーコードでもデータ捕捉をしたが、それでもエピネフリンを使われなかったアナフィラキシー症例を見逃している可能性はある。アナフィラキシーを起こした33例中28例でアトピー性疾患の既往があり、特に喘息の既往はアナフィラキシーのリスクである。アナフィラキシーが生じた際にエピネフリンを使用されていたのは45％（15例）にとどまっていた。アナフィラキシーは稀ではあるが、数分以内に生じるし、起こすと生命を脅かす性質があるため、ワクチン接種者はアナフィラキシーのマネジメント手順を準備しておく必要がある。

【開催日】2023年10月4日（水）

-文献名-
Houchen L,Sizheng SZ,Licheng Z,et al. Denosumab and incidence of type 2 diabetes among adults with osteoporosis: population based cohort study(デノスマブと成人骨粗鬆症患者の2型糖尿病発症率：集団コホート研究).2023;381.

-要約-
Introduction
骨粗鬆症の治療には抗骨吸収薬が最も広く用いられており、デノスマブは核因子κB受容体活性化因子（RANK）リガンドに対するヒト化モノクローナル抗体であり、骨吸収を抑制する強力な抗骨吸収薬である。最近の研究では、RANKL/RANKシグナル伝達経路とエネルギー代謝との関連が示唆されており、大規模な集団ベースの研究ではRANKLレベルが高いほど5年間の追跡調査期間中に2型糖尿病のリスクが4倍上昇することと関連していた。デノスマブで RANKL シグナル伝達を阻害すると、GLP-1濃度が上昇した。糖尿病患者を対象としたランダム化比較試験は実施されていないが、観察研究の結果からビスホスホネートまたはカルシウム＋ビタミンDによる治療者と比較して、デノスマブによる治療を受けた参加者にでは、2型糖尿病または糖尿病予備群の参加者においてグルコースホメオスタシスが改善し、12ヵ月間の糖化ヘモグロビンの統計学的に有意な減少が示唆された。しかし、デノスマブ使用者における2型糖尿病の発症率に関するデータは乏しい。デノスマブが一般集団における2型糖尿病のリスクを減少させるのか、あるいは2型糖尿病の特定の危険因子を有する狭い集団におけるリスクを減少させるのかは、依然として不明である。実際の臨床では、デノスマブ使用者のほとんど（約80％）は、デノスマブに切り替える前に他の抗骨粗鬆症薬（例えば、経口ビスフォスフォネート薬）を使用していた。このような状況では、薬剤を開始した人ではなく、治療を切り替えた人に焦点を絞ったランダム化比較試験が望ましい。無作為化臨床試験がないため、本研究では、実際の臨床現場から得られた観察データを用いて、デノスマブへの切り替えとビスホスホネート経口剤の継続が2型糖尿病発症リスクに及ぼす影響を推定した。
Method
データソースとしてIQVIA Medical Research Data（IMRD）のUKプライマリケアデータベースを用いた。IMRDは、1987年から2021年まで、800以上の開業医から約1800万人分の英国プライマリケア記録を取得している。以前の研究では、臨床研究および疫学研究でのIMRDの有効性が示されている。1995年1月1日から2021年12月31日の間に抗骨粗鬆症薬の投与を受けたすべての患者を含む、対象となりうるコホートを選択した。このコホートから、2010年7月1日から2021年12月31日の間に、デノスマブ（60mg）を開始した人、または経口ビスホスホネート（アレンドロネート10mgまたは70mg(※日本では5㎎or35mg)、イバンドロネート150mg(※日本では100mg)、リセドロネート35mg(※日本では17.5㎎)）を投与された人で構成される研究コホートを選択した。次に、デノスマブ使用者を2つのタイプに層別化した：経口ビスホスホネートからデノスマブに切り替えた者と、新規使用者である。切り替え日または使用開始日を指標日とみなした。デノスマブに切り替えた各個人について、経口ビスホスホネートを継続し、指標日の時点で同じ期間経口ビスホスホネートを使用していた最大5人をマッチさせた。新規罹患者については、各デノスマブ使用者を、治療歴のない集団における経口ビスホスホネートの新規罹患者最大5人とマッチさせた。45歳未満、登録日数365日未満、骨ページェット病と診断された人、1型または2型糖尿病の既往のある人、指標日以前に抗糖尿病薬を使用したことのある人は除外した。デノスマブに切り替えた、あるいはデノスマブを開始した患者と最も類似している経口ビスホスホネート使用者を同定するために、傾向スコアを用いた。潜在的交絡因子を選択する根拠は、現在の文献や専門的知識に基づき、対象薬剤とも関連する可能性のある2型糖尿病に関連する変数に焦点を当てた（supplemental Figure3参照）。一般的な健康状態を測定不能な交絡因子とみなし、一般的な併存疾患と関連する併用薬をプロキシとして用いた。また、入院回数や受診回数をプロキシとして、健康増進行動の指標も含めた。欠測カテゴリーを一次解析に含めるという欠測指標アプローチを採用した。次に、複数インピュテーションによる感度分析を行い、欠損情報の影響を検討した。主要アウトカムは2型糖尿病の発症とし、診断コードで定義した。2型糖尿病発症の別の定義では，2型糖尿病の診断コード，抗糖尿病薬の少なくとも2回の処方、空腹時血糖値≧7.0mmol/L（126㎎/dl），ランダム血糖値≧11.1mmol/L（200㎎/dl），糖負荷試験結果≧11.1mmol/L（200㎎/dl）、HbA1c≧6.5％のいずれか1つをエンドポイントとした。参加者は、試験結果の発生、対象薬剤の中止、死亡、プライマリケアクリニックからの転院、5年間の追跡、または試験期間の終了（2021年12月31日）のいずれか先に発生するまで追跡された。マッチさせたコホートのベースラインの特徴を要約するために記述統計を用いた。マッチさせたコホートにおいて、2型糖尿病の罹患率を算出した。Cox比例ハザードモデルを用いて2型糖尿病発症のハザード比と95％信頼区間を推定した。比例ハザードの仮定はKolmogorov supremum検定を用いて検証した。ロバスト推定量を用いて置換マッチングを実施した解析の分散を推定した。さらに、異なる患者特性における2群間の2型糖尿病リスクを検討するために、糖尿病予備軍と肥満で層別化したpost hocサブグループ解析を行った。
Results
デノスマブを開始した人は、経口ビスホスホネートを開始した人よりも若く（平均69対72歳）、女性が多かった（94％対81％）。主要な骨粗鬆症性骨折の既往がある参加者の割合は、デノスマブを開始した参加者の方が経口ビスホスホネートを開始した参加者よりも高かった（51％対30％）。マッチングされた集団において、デノスマブへの変更時あるいは開始時に測定された両群のベースライン特性は同等であり、標準化された差は0.1未満であった。5年間の追跡期間中、2型糖尿病の発生率は、デノスマブ使用者では1000人年あたり5.7（95％信頼区間4.3～7.3）、経口ビスホスホネート使用者では1000人年あたり8.3（7.4～9.2）であった；デノスマブの開始は2型糖尿病のリスク低下と関連していた（ハザード比0.68、95％信頼区間0.52～0.89）（table2およびFigure2）。2型糖尿病の別の定義を用いると、発生率はデノスマブ使用者で1000人年あたり8.5（95％信頼区間6.8～10.4）、経口ビスホスホネート使用者で1000人年あたり11.6（10.6～12.7）（ハザード比0.73、95％信頼区間0.58～0.91）であった。2型糖尿病のリスクが高い人が経口ビスホスホネートよりもデノスマブの方が有益かどうかを検討するために、2型糖尿病の危険因子で層別化したサブグループ解析を行った（Table 3）。糖尿病予備群のサブグループでは、デノスマブは経口ビスフォスフォネートと比較して2型糖尿病のリスク低下と関連していた（ハザード比0.54、95％信頼区間0.35～0.82）。肥満のサブグループでも結果は同様であった（0.65、0.40～1.06）。新規にデノスマブを開始した参加者は、新規に経口ビスフォスフォネートを開始した参加者と比較しても、2型糖尿病リスクが減少した（0.35、0.15～0.79）。
Discussion
デノスマブへの変更または開始は、経口ビスフォスフォネートと比較して2型糖尿病リスクを32％減少させることと関連していた。2型糖尿病のリスクが高い人（例えば、糖尿病予備軍や肥満のある人）がデノスマブを使用した場合、経口ビスフォスフォネートを使用した場合と比較して、糖尿病リスクがさらに低下する可能性がある。デノスマブとは異なり、ビスホスホネート系薬剤は骨に蓄積し、何年も残存することができるため、もしビスホスホネート系薬剤の糖代謝に対するベネフィットが存在するのであれば、ビスホスホネート系薬剤からデノスマブに切り替えた患者には、ビスホスホネート系薬剤に起因するキャリーオーバー効果が持続している可能性がある。デノスマブに切り替えた参加者のうち、以前にビスホスホネート製剤を長期間（3年以上）使用していたサブグループは、以前にビスホスホネート製剤を使用していた期間が短い（3年未満）参加者よりも統計学的に有意に大きな効果を示さなかった（supplemental Table6参照）。さらに、観察されたデノスマブの2型糖尿病リスクに対する効果は、1年から5年まで比較的安定していた（supplemental Table 18参照）。これらの結果は、この研究集団におけるビスホスホネートの強いキャリーオーバー効果を示唆するものではない。
研究の限界
①この観察研究においては、交絡バイアス（例えば、糖尿病の家族歴、骨粗鬆症の原因、適応バイアス）が残存する可能性がある。このようなバイアスを最小化するために、さまざまなアプローチを採用した。さらに薬物の使用は処方箋発行により定義されたが、これは実際の薬物使用を反映していない可能性がある。その結果、薬物使用の誤分類により、研究結果に偏りが生じる可能性がある。ただこのような偏りが生じたとしても、非差別的である可能性が高い。
②我々は治療を受けた参加者の平均治療効果を推定したが、これは仮説試験における平均治療効果と一致しない可能性がある。新規罹患者において、マッチさせた集団と全体集団との間で治療効果に明らかな異質性は観察されなかったが（補足表4参照）、今回の知見をより広い骨粗鬆症患者集団やマッチさせられなかった集団（研究集団の1.1％）に外挿する際には注意が必要であり、今後の研究で確認する必要がある。
③サブグループ解析は事前に規定されていないため、その結果を過度に解釈しないように注意する。
④他の薬剤群（ビスフォスフォネート静注への切り替え、ロモソズマブ、テリパラチド、SERM）も特定の臨床シナリオで使用可能であるため、今後の研究で検討する必要がある。
⑤ターゲットトライアルエミュレーションアプローチは、因果効果を推定し、観察研究の解析を強化することを目的としている。しかし、本研究は実験デザインではないため、結果の因果性の解釈には注意が必要である。
⑥デノスマブコホートにおける実際のイベント数は少なく（表2および補足表19）、平均追跡期間はわずか2年であったため、長期的なベネフィットと離脱効果は、実際のデータがさらに入手可能になるにつれて評価される必要がある。糖尿病患者を対象としたデノスマブの介入試験はまだ行われていないため、本研究は仮説の創出であり、ランダム化比較試験を行う動機付けとなるものと考えられる。
※Supplemental
https://www.bmj.com/content/bmj/suppl/2023/04/18/bmj-2022-073435.DC1/lyuh073435.ww.pdf

【開催日】2023年8月9日（水）

-文献名-
Niklas Worm Andersson. Safety of BA.4-5 or BA.1 bivalent mRNA booster vaccines: nationwide cohort study. BMJ. 2023-075015 on 25 July 2023

-要約-
Introduction：
2022年初秋に、ファイザーBioNTechワクチンコミナティ（BNT162b２、オリジナル株およびオミクロン変異体BA.4-5およびBA.1）、モデルナワクチンスパイクバックス（mRNA-1273、オリジナルおよびBA.1）のいずれかを使用した二価mRNAブースター投与が認可された。これらの二価オミクロンを適応させたmRNA 追加免疫ワクチンは、（元の）一価の最初の追加免疫（つまり、3回目のワクチン投与）の有無にかかわらず、一次ワクチン接種シリーズの完了後の単一の追加免疫として推奨されている。
デンマークでは、2022年9月15日に二価mRNAブースターの展開が開始され、50歳以上のすべての成人と重症の新型コロナウイルス感染症のリスクが高いと考えられる成人に推奨され、提供された。デンマークでは 3 回目の投与 (つまり、1 回目の追加免疫) のワクチン接種率が高いため (対象集団の >90%)、二価 mRNA追加免疫は主に 4 回目の投与 (つまり、2 回目の追加免疫) として投与されている。
適応された二価mRNA追加免疫ワクチンの安全性評価は、主に利用可能な事前承認臨床試験、一価mRNAワクチンの市販後安全性データ、二価 mRNA ワクチンの免疫原性と反応原性に関する臨床データに基づいている。米国疾病管理予防センター(CDC)からの最近の報告の 1 つは、v-safe および二価ワクチンのワクチン有害事象報告システムを通じて初期に報告された安全性所見(主に反応原性に関連する)に関するものとなっている。BA.4-5を含むブースター（3回以上の用量）は、一価ワクチンブースターで以前に観察されたものと類似していた。それにより、二価 mRNA ワクチンに関連する有害事象の潜在的なリスクについて適切に情報を提供するデータが保証されている。
全国コホート研究で、4回目の接種として二価mRNA追加免疫ワクチンを使用したワクチン接種と27件の有害事象のリスクとの関連を調査した。

Method：
デザイン：全国コホート研究（デンマーク）。
参加者：2021年1月1日から2022年12月10日までの期間中に3回のcovid-19ワクチン接種を受けた50歳以上の成人2,225,567人
主要アウトカム測定：二価オミクロン対応mRNA追加免疫ワクチンを4回目の投与としてワクチン接種した後の28日間の主要リスク期間における27の異なる有害事象による来院率を、3回目または4回目以降のワクチン接種から29日目以降の参照期間率と比較した。

Results：
成人1,740,417人（平均年齢67.8歳、標準偏差10.7歳）が4回目の接種として二価mRNAワクチンを受けた。二価mRNAワクチンによる4回目のワクチン接種は、28日以内の27件の有害転帰のいずれの統計的に有意な増加率とも関連しなかった（例:
虚血性心臓イベントの発生率比0.95、95％信頼区間0.87～1.04。比較された28日間と参照期間中で、それぞれ672対9,992のイベント）、年齢、性別、ワクチンの種類に従って分析された場合、または代替の分析アプローチを使用した場合。ただし、事後分析では心筋炎のシグナルが検出されました（女性参加者では統計的に有意）が、結果はまれであり、所見は少数の症例に基づいていた。脳梗塞のリスクは認められなかった（発生率比 0.95、95%信頼区間 0.87～1.05、644対9687）。

図1：研究デザインの概要。主なリスク期間は、4回目のワクチン接種として2価のcovid-19 mRNA追加接種後0日から28日。総参照期間は、3回目の投与後29日以上（4回目の投与の前日まで（つまり、0日から1日を引いた日））および4回目の投与（2回目の追加免疫）から構成された。

図2：2022年9月15日から2022年12月10日までの50歳以上のデンマーク人成人に対する4回目の接種として2価オミクロン適mRNA追加免疫ワクチンを接種してから28日以内の有害事象のリスク。

図3：2022年9月15日から2022年12月10日までの50歳以上のデンマーク人成人を対象とした、2価オミクロン適応mRNA追加免疫ワクチンの4回目接種後28日以内の有害事象のリスクを性別別に示した。

図4：2022年9月15日から2022年12月10日までの50歳以上のデンマーク人成人を対象とした、2価オミクロン適応mRNA追加免疫ワクチンの4回目接種後28日以内の有害事象のリスクを年齢サブグループ別に示した。

図5：2022年9月15日から2022年12月10日までに50歳以上のデンマーク人成人を対象に、2価のオミクロン適応mRNA追加免疫ワクチンを4回目として接種してから28日以内の有害事象のリスク（ワクチンの種類別）。

Discussion：
全国コホート分析において、デンマークの50歳以上の成人1,740,417人を対象に、4回目の接種として受けた二価オミクロン適応mRNA追加免疫ワクチンに関連する27件の有害事象の発生率を評価した。4回目の投与として二価mRNA追加免疫ワクチン接種後の有害事象のリスク増加についての裏付けは見つからなかった。
本研究の限界の1つは、比較した期間間の有害事象の確認における差異を排除できないことである。4回目のワクチン接種後28日間の割合をワクチン接種後29日目からの参照期間の割合と比較するという我々のデザインの積極的な比較特性により、ワクチン接種中の割合との比較とは対照的に、ワクチン接種を受けていない期間の転帰の確認における差異が軽減される可能性がある。しかし、確証バイアスを完全に排除することはできない。具体的には、ワクチン接種から長時間経過した基準期間と比較して、4回目のワクチン接種後の数週間で既知の有害事象（例、心筋炎）に関連する症状に対する意識が増加した。ただし、これにより、観察されたものとは対照的に、結果はリスクの増加に偏ることになる。最後に、評価および実施された分析の広範な結果を考慮すると、複数の検査を考慮していなかったため、偽陽性所見の確率は高かった。ただし、一貫してリスクが増加することは見つからなかった。

結論：
・4回目の接種として二価のオミクロン適応mRNA追加免疫ワクチンを受けた170万人以上の成人を対象としたこのデンマーク全国コホート研究の結果は、ワクチン接種後の重篤な有害事象のリスク増加を裏付けるものではない。
・どの性別、年齢、ワクチンの種類のサブグループでも脳梗塞との関連は認められなかった。
・これらの結果は、二価mRNAワクチンの使用の安全性を裏付けるものです。

【開催日】2023年8月9日（水）