カテゴリー: What’s new関連

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です
－文献名－
・Tesfaye S, Sloan G, Petrie J, et al.
“Comparison of amitriptyline supplemented with pregabalin, pregabalin supplemented with amitriptyline, and duloxetine supplemented with pregabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain (OPTION-DM): a multicentre, double-blind, randomised crossover trial”
・Lancet. 2022;400(10353):680. Epub 2022 Aug 22.

－要約－
Background：
糖尿病性末梢神経障害性疼痛（DPNP）は、よく見られる症状で、しばしば強い苦痛を伴う。ほとんどのガイドラインで、アミトリプチリン、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチンが、DPNPの鎮痛治療の第一選択薬として推奨されているが、どれが最良かとか、併用すべきかに関する比較試験のエビデンスはほとんどない。そこで、DPNP の治療のための第一選択薬のさまざまな組み合わせの有効性と忍容性を評価することを目的とした。

Method：
OPTION-DM は、英国の 13 のセンターの多施設無作為化二重盲検クロスオーバー試験で、1日平均疼痛数値評価尺度 (NRS) が 4 以上 (尺度は 0 ～ 10) の DPNP 患者を対象としたものである。参加者はランダムに割り当てられ (1:1:1:1:1:1)、 6 または 12人 の順列ブロックを使用して、サイトごとに階層化された所定のランダム化スケジュールで、3 つの治療経路の6つの順序付けられたシーケンスのうちの1つを受けるように割り当てられた: つまり、アミトリプチリンにプレガバリンを追加(A-P)、プレガバリンにアミトリプチリンを追加(P-A)、デュロキセチンにプレガバリンを追加(D-P)にいずれかで、各経路は 16 週間継続した。単剤療法は 6 週間行われ、現在の臨床実践を反映して、鎮痛が十分でない場合 (NRS > 3)には、併用療法が追加されました。いずれの治療も、最大耐用量 (アミトリプチリンは75 mg/day、デュロキセチンは120 mg/day、プレガバリンは600 mg/day)まで漸増して調整された。primary outcomeは、各経路の最終週における 7 日間での1日あたりの平均の痛みの差とした。この試験は、ISRCTN、ISRCTN17545443 に登録されている。

Results：
2017 年 11 月 14 日から 2019 年 7 月 29 日までの間に、252 人の患者がスクリーニングされ、140 人の患者が無作為に割り当てられ、130 人が治療経路を開始し (84 人が少なくとも 2 つの経路を完了)、primary outcomeについて分析された。 16 週目の 7 日間平均 NRS スコアは、3 つの経路すべてにおいて、ベースラインの平均 6.6 (SD 1.5) から 16 週目の 3.3 (SD 1.8) に減少した。 平均の差は、D-P 対 A-P で -0.1 (98.3%信頼区間 -0.5 から 0.3)、P-A 対 A-P で -0.1 (98.3%信頼区間 -0.5 から 0.3)、0. P-A 対 D-P では 0 (98.3%信頼区間 –0.4 ～ 0.4) であるため、有意な差はなかった。 併用療法を受けた患者の平均 NRS 減少は、単剤療法を続けた患者よりも大きかった (1.0 [SD 1.3] vs 0.2 [1.5])。 有害事象は単剤療法では予測可能だった。P-A 経路ではめまい、D-P 経路では吐き気、A-P 経路では口渇の有意な増加が観察された。
Background：
糖尿病性末梢神経障害性疼痛（DPNP）は、よく見られる症状で、しばしば強い苦痛を伴う。ほとんどのガイドラインで、アミトリプチリン、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチンが、DPNPの鎮痛治療の第一選択薬として推奨されているが、どれが最良かとか、併用すべきかに関する比較試験のエビデンスはほとんどない。そこで、DPNP の治療のための第一選択薬のさまざまな組み合わせの有効性と忍容性を評価することを目的とした。

Method：
OPTION-DM は、英国の 13 のセンターの多施設無作為化二重盲検クロスオーバー試験で、1日平均疼痛数値評価尺度 (NRS) が 4 以上 (尺度は 0 ～ 10) の DPNP 患者を対象としたものである。参加者はランダムに割り当てられ (1:1:1:1:1:1)、 6 または 12人 の順列ブロックを使用して、サイトごとに階層化された所定のランダム化スケジュールで、3 つの治療経路の6つの順序付けられたシーケンスのうちの1つを受けるように割り当てられた: つまり、アミトリプチリンにプレガバリンを追加(A-P)、プレガバリンにアミトリプチリンを追加(P-A)、デュロキセチンにプレガバリンを追加(D-P)にいずれかで、各経路は 16 週間継続した。単剤療法は 6 週間行われ、現在の臨床実践を反映して、鎮痛が十分でない場合 (NRS > 3)には、併用療法が追加されました。いずれの治療も、最大耐用量 (アミトリプチリンは75 mg/day、デュロキセチンは120 mg/day、プレガバリンは600 mg/day)まで漸増して調整された。primary outcomeは、各経路の最終週における 7 日間での1日あたりの平均の痛みの差とした。この試験は、ISRCTN、ISRCTN17545443 に登録されている。

Results：
2017 年 11 月 14 日から 2019 年 7 月 29 日までの間に、252 人の患者がスクリーニングされ、140 人の患者が無作為に割り当てられ、130 人が治療経路を開始し (84 人が少なくとも 2 つの経路を完了)、primary outcomeについて分析された。 16 週目の 7 日間平均 NRS スコアは、3 つの経路すべてにおいて、ベースラインの平均 6.6 (SD 1.5) から 16 週目の 3.3 (SD 1.8) に減少した。 平均の差は、D-P 対 A-P で -0.1 (98.3%信頼区間 -0.5 から 0.3)、P-A 対 A-P で -0.1 (98.3%信頼区間 -0.5 から 0.3)、0. P-A 対 D-P では 0 (98.3%信頼区間 –0.4 ～ 0.4) であるため、有意な差はなかった。 併用療法を受けた患者の平均 NRS 減少は、単剤療法を続けた患者よりも大きかった (1.0 [SD 1.3] vs 0.2 [1.5])。 有害事象は単剤療法では予測可能だった。P-A 経路ではめまい、D-P 経路では吐き気、A-P 経路では口渇の有意な増加が観察された。

Discussion：今回の研究の限界、残された課題などを記載する。
私たちの知る限り、これはこれまでで最大かつ最長の直接対決のクロスオーバー試験である。3つの治療経路と単剤療法のすべてが同様の鎮痛効果を持つことを示した。併用療法は忍容性が高く、単剤療法では疼痛管理が不十分な患者の疼痛が改善された。
　OPTION-DM は単剤療法と併用療法の比較として設計されたわけではないが、このデータは、DPNP 患者に対する第一選択薬の併用療法を推奨する説得力のある事例を示している。P-A 経路は TEAE による中断が最も少なく、これらの結果は決定的なものではないが、DPNP の第一選択治療として P-A 経路が最良の選択である可能性があることを示唆している。
　この試験では、プラセボ群が存在しないことが制限と見なされる場合がある。しかし、これらの薬は世界中で一般的に使用されており、現在、無作為化プラセボ対照試験から得られた有効性に関する多数の証拠に基づいて、National Institute for Health and Care Excellence などの規制および諮問機関によって承認されている。さらに、プラセボ群を追加すると、このすでに長く厳しい試験の期間が長くなり、患者および市民参加パネルとの協議の後、倫理的に正当ではないと感じた。実際、プラセボ群を含まない別のクロスオーバー併用試験では、単剤療法と併用療法の両方でNRSの痛みが同程度に減少することが示された。
　もう1つの制限は、3つの経路すべての主要な結果データを提供する患者は59％に過ぎず、少なくとも2つの経路を完了する患者は64％と、比較的drop-outが多いことである。この主な理由は、長い研究期間 (51 週間) であり、患者の時間に対するかなりの要求 (例えば、年次休暇の延期など) であった。それにもかかわらず、欠損データ (理由による欠損を含む) の影響に関する感度分析は、これがバイアスを引き起こすのではなく、主に差の精度に影響を与えたことを示唆している。さらに、治療経路間のウォッシュアウト期間を長くすること (例えば 2 週間) が望ましいと思われたが、この長くて要求の多い試験ではこれは非倫理的であり、害やさらに大きな研究の中止につながる可能性があると感じた。最後に、この研究は、キャリーオーバー効果を検出する統計的な検出力を備えていませんでしたが、16 週間という長い治療期間の終了時に、これが主要な結果に影響を与えた可能性は低い。

選んだ論文が研究論文ではない場合、introduction、discussionに準じた内容を含めるようにしてください。

【開催日】2022年10月5日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

-文献名-
De Crescenzo F, D’Alò GL, Ostinelli EG, et al. Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2022 Jul 16;400(10347):170-184.

-要約-
Introduction：不眠症は一般人口に非常によくみられる疾患で、慢性的な経過をたどり、患者および医療制度に大きな負担をかけている。 非薬理学的介入と薬理学的介入の両方が利用できるが、薬物はかなりの有害事象（すなわち、転倒［特に高齢者］）と関連しているにもかかわらず、利用しやすいためしばしば処方される。薬理学的治療は、ほとんどがプラセボ対照試験で調査されているため、その比較効果についてはほとんど情報がありません。科学文献の中で、我々は5つのネットワークメタ分析を見つけたが、これらは非常に特定の集団（例えば、高齢者または自己免疫疾患と診断された人）にのみ焦点を当てているか、重要な方法論の制限（例えば、プラセボ対照試験のみまたは薬理療法の小さなサブセットを含む）があった。このギャップを埋めるために、我々は、急性および長期治療の不眠症障害に対する認可および非認可薬を含む体系的レビューとネットワークメタ分析を行った。

Method：この系統的レビューおよびネットワークメタ分析では，データベース開設から2021年11月25日までにCochrane Central Register of Controlled Trials，MEDLINE，PubMed，Embase，PsycINFO，WHO International Clinical Trials Registry Platform，ClinicalTrials.gov および規制機関のウェブサイトを検索し，公開および未発表のランダム化対照試験について明らかにした。特定の診断基準で診断された成人（18歳以上）の不眠症障害に対する治療として、薬物療法またはプラセボを単剤で比較した研究を対象とした。NMAではクラスター無作為化試験またはクロスオーバー試験、および二次性不眠症（精神疾患または身体的な併存疾患による不眠症、薬物またはアルコールなどの物質による不眠症）患者が含まれる試験は除外した。信頼性ネットワークメタ解析（CINeMA）フレームワークを用いて、エビデンスの確実性を評価した。主要アウトカムは、急性期治療と長期治療の両方で、有効性（すなわち、任意の自己評価尺度で測定した睡眠の質）、何らかの理由および特に副作用による治療中止、安全性（すなわち、少なくとも1つの有害事象を示した患者数）であった。標準化平均差（SMD）およびオッズ比（OR）は、ランダム効果によるペアワイズメタ解析およびネットワークメタ解析を用いて推定した。本研究はOpen Science Framework, https://doi.org/10.17605/OSF.IO/PU4QJ に登録されている。システマティック・レビューには170試験（36介入、4万7,950例）、ネットワーク・メタ解析には無作為化二重盲検比較試験154試験（30介入、4万4,089例）が組み込まれた。

Results：
・急性治療においてベンゾジアゼピン系（短時間作用型、中間作用型、長時間作用型）、ドキシラミン、エスゾピクロン、レンボレキサント、ゾルピデム、ゾピクロンは、プラセボより有効であり、SMD（標準偏差（SD）の単位として介入効果を表す）は0.36から0.83の範囲だった（証拠の確実性は中程度から高度である）。
・長期治療では、エスゾピクロンおよびレンボレキサントはプラセボよりも有効であった（エスゾピクロン。SMD 0.63 [95% CI 0.36-0.90；非常に低い]、レンボレキサント 0.41 [0.04-0.78； 非常に低い]）。
・直接比較では、投与4週間後、短時間作用型ベンゾジアゼピンはダリドレキサント、レンボレキサント、ザレプロンより効果が高く（SMDs 0.47-0.64［高〜中］）、エスゾピクロンとゾルピデムはザレプロンより効果が高く（エスゾピクロン: 0.33［0.08-0.58； 中］、ゾルピデム： 0.27 ［0.08-0.45； 中］、図3）、短時間作用型ベンゾジアゼピンは、ザレプレクサントに比べ有効でした（SMDs 0.42［1.42］）。
・急性期治療において、中時間作用型ベンゾジアゼピン系、長時間作用型ベンゾジアゼピン系、エスゾピクロンは、ラメルテオンよりも何らかの原因による中止が少なかった(図3)。 (中作用型ベンゾジアゼピン系。OR 0.72［95％CI：0.52-0.99；中程度］；長時間作用型ベンゾジアゼピン。0.70［0.51-0.95；中等度］、エスゾピクロン：0.71［0.52-0.98；中等度］)
・長期投与では、エスゾピクロンとゾルピデムはラメルテオンよりも投与中止が少なかった（エスゾピクロン：OR0.43［95％CI］、ゾルピデム：OR0.98［95％CI］）。OR 0.43［95％CI0.20-0.93；非常に低い］、ゾルピデム：0.43［0.19.0.95；非常に低い］、図3)。
・ゾピクロンとゾルピデムは、治療4週間後にプラセボよりも有害事象による脱落が多かった（ゾピクロン：2.00［1.28-3.13、非常に低い］、ゾルピデム：1.79［1.25-2.50、中等度］）。
・ゾピクロンでは、エスゾピクロン、ダリドレキサント、スボレキサントに比べて有害事象による脱落が多かった（エスゾピクロン1.82［1.01-3.33］、低）（ダリドレキサント3.45［1.41-8.33、低）（スボレキサント3.13［1.47-6.67、低］）、図4）。
・試験終了時に副作用を報告した患者数では、ベンゾジアゼピン系、エスゾピクロン、ゾルピデム、ゾピクロンが、プラセボ、ドクセピン、セルトレキサート、ザレプロンより副作用の報告が多く（ OR 範囲 1.27-2.78 [high to very low] ）、ゾピクロンもレンボレキサント、メラトニン、ラメルテオン、スボレキサントより多くなりました （図4）

Discussion：
・急性期および長期治療におけるすべての結果を考慮すると、レンボレキサントとエスゾピクロンは有効性（臨床的に関連する主要アウトカムである睡眠の質）、受容性（何らかの原因による中止）、および忍容性（何らかの有害事象による中止）の点で最高のプロファイルを有していた。しかし、エスゾピクロンはかなりの有害事象を引き起こす恐れがあり、レンボレキサントに関する安全性（少なくとも1つの有害事象）データは結論に至っていない。ベンゾジアゼピン系薬剤（短時間作用型、中間作用型、長時間作用型）は急性期の治療には非常に有効であるが、忍容性と安全性のプロファイルは好ましくない。最も重要なことは、長期間の試験データがないため、これらの薬剤の臨床効果を適切に評価することができないことであった。
・我々の分析では、レンボレキサントは短期、長期ともに睡眠を改善する最も有効なオレキシン拮抗薬であり、セルトレキサントとスボレキサントはより良い忍容性プロファイルを有していた。
[限界]
・CINeMAによると、特に長期のタイムポイントでは、多くの比較を質が低いか非常に低いと評価し、多くの試験が無作為化と割付隠蔽に関する十分な情報を報告していないため、これらの結果の解釈には限界がある。
・身体的併存疾患および治療抵抗性不眠症の患者を除外したため、これらの臨床サブグループへの結果の適用性が制限されるかもしれない。
・我々は平均的な治療効果のみを分析し、個々の患者レベルでの治療反応の潜在的に重要な臨床的および人口統計学的修飾因子（例えば、性別、症状の重症度、および罹病期間）を調査することができなかった。また、正式な費用対効果分析は行わず、特定の有害事象に関するデータは個々の研究間で一貫して報告されていませんでした。このことは、患者や臨床医が治療の有効性や受容性だけでなく、副作用の発生率や重篤度も考慮して自ら判断するため、重要な制約となります。

【開催日】2022年9月7日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
－文献名－
Xie Y, Xu E, Al-Aly Z. Risks of mental health outcomes in people with covid-19: cohort study. BMJ. 2022;376:e068993. Epub 2022 Feb 16.

－要約－　
【Introduction】
・短期間の追跡調査（6カ月未満）に限定し、精神的な健康状態のアウトカムを狭く選択した研究では、covid-19患者は不安やうつ病のリスクが高い可能性があることが示された。
・1年後のcovid-19患者における精神的な健康状態の包括的な評価はこれまでになされていない。
【目的】Covid-19急性期の生存者における精神疾患発症リスクを推定すること。

【デザイン】コホート研究
【セッティング】米国退役軍人省
【対象者】2020年3月1日から2021年1月15日の間にSARS-CoV-2のPCR検査結果が1回以上陽性だった患者で、感染後30日間生存した153,848人と、2つの対照群：SARS-CoV-2の証拠がない現代群（n=5,637,840）とcovid-19パンデミック以前の歴史的対照群（n=5,859,251）からなるコホート群。 追跡開始日はcovid-19群で検査結果が陽性となった日とし、追跡終了日は2021年11月30日とした。主なアウトカム評価項目は、1年後の1000人当たりのハザード比および絶対リスク差として算出された、事前に規定された精神衛生上の転帰のリスク、およびそれに対応する95％信頼区間。事前に定義された共変量とアルゴリズムで選択された高次元の共変量は、逆重み付けによってcovid-19群と対照群のバランスを取るために使用された。

【結果】
まとめ：
・Covid-19感染者は、精神健康障害（例：不安障害、うつ病性障害、ストレスおよび適応障害、オピオイド使用障害、その他の物質使用障害、神経認知機能の低下）の発症リスクが上昇していることが示された。
・精神健康障害のリスクは、入院していない人でも明らかであり、病気の急性期にcovid-19のために入院した人で最も高かった。
・covid-19患者は、季節性インフルエンザ患者よりも高い精神健康障害のリスクを示した。
・covid-19で入院した患者は、他の原因で入院した患者と比較して、精神健康障害のリスクが高いことが示された。

詳細：
・covid-19群は現代対照群と比較して、以下の発生リスク上昇を示した。（Fig 2）
不安障害（ハザード比1.35（95％信頼区間1.30～1.39），1年後の1000人当たりのリスク差11.06（95％信頼区間9.64～12.53）），
鬱病（同 1.39（1.34～1.43），15.12（13.38～16.91） ）,
ストレス・適応障害（1.38（1.34～1.43）、1.29（11.71～14.92））,
抗うつ薬の使用（1.55（1.50～1.60）、1.59（19.63～23.60））,
ベンゾジアゼピンの使用（1.65（1.58～1.72）, 10.46（9.37～11.61）)
オピオイド処方（1.76（1.71～1.81）、35.90（33.61～38.25））、
オピオイド使用障害（1.34（1.21～1.48）、0.96 (0.59～1.37)）、
その他の（オピオイド以外の）物質使用障害（1.20（1.15～1.26）、4.34（3.22～5.51））
神経認知機能の低下（1.80（1.72～1.89）、10.75（9.65～11.91））
睡眠障害（1.41（1.38～1.45）、23.80（21.65～26.00））
メンタルヘルスにおける何らかの診断や処方のリスクも増加した（1.60（1.55～1.66）；1年後1000人当たり64.38（58.90～70.01））。（Fig 3）
・各リスクは，入院していない人でも増加し，covid-19の急性期に入院した人で最も高かった。
・上記の結果は、歴史的対照群における結果とも一致した。
・精神疾患の発症リスクは、covid-19で入院しなかった人と季節性インフルエンザで入院しなかった人、covid-19で入院した人と季節性インフルエンザで入院した人、covid-19で入院した人とその他の原因で入院した人を比較すると、いずれもcovid-19群で一貫して高かった。 （Fig 8）

【考察】
強み：
・covid-19患者の大規模な全国コホートを選択し、2つの対照群（SARSCoV2感染の証拠がない現代のグループおよびパンデミック以前の歴史的グループ）と比較して、事前に指定した精神保健アウトカムの包括的セットのリスクを推定した。
・Covid-19群では、入院した人と入院しなかった人のリスク推定値を提供し、これらの集団におけるリスクの大きさをより理解しやすくしている。
・covid-19 と季節性インフルエンザを比較し，covid-19 で入院した人とそれ以外の理由で入院した人を分けて，精神的な転帰のリスクを比較した．
・高度な統計手法を用い，診断コード，処方記録，臨床検査結果などの高次元のデータ領域から，これまでの知見に基づいて選択した定義済みの共変量と，アルゴリズムで選択した100個の共変量を逆確率重み付けによって調整した．
・複数の感度分析で結果を精査し、ポジティブおよびネガティブアウトカムコントロールを適用して、我々のアプローチがテスト前の予想と一致する結果を生み出すかどうかを評価した。

弱み：
・コホートの人口統計学的構成（ほとんどが高齢の白人男性）は、研究結果の一般化可能性を制限する可能性がある。
・コホートの選択に米国退役軍人省の膨大な全国電子医療データベースを使用し、いくつかのデータ領域にわたって事前に定義されアルゴリズムで選択された高次元変数について研究群のバランスをとるために有効な結果定義（診断コードおよび処方記録を含む）および高度統計手法を使用したものの、誤分類バイアスおよび残留交絡を完全に排除することはできない。
・Covid-19群を、SARS-CoV-2検査陽性後最初の30日間にCovid-19で入院した者と入院しなかった者に分類した。入院しなかった参加者の疾患の重症度のスペクトラム（例えば、Covid-19の症状があるかないか）を考慮したものではなかった。
・精神的なアウトカムの重症度については調査していない。
・ベースライン時の医療資源利用によって研究グループのバランスをとり、追跡調査中の医療資源利用の時間的変化を調整するために感度分析を行ったが、covid-19患者への関心が高まった結果、現代および過去の対照群と比較して、精神衛生状態の確認が多くなった可能性を完全に排除することはできない。
・パンデミックが進化し続け、ウイルスの新しい亜種が出現し、急性期のcovid-19の治療戦略が改善し、ワクチンの接種量が増加するにつれて、covid-19の急性期後の精神衛生上の成果の疫学も時間的に変化する可能性がある。

【結論】本結果は、covid-19の急性期を生き延びた人々は、さまざまな精神健康障害の発症リスクが高いことを示唆している。covid-19の生存者における精神的健康障害への取り組みは優先されるべきである。

【開催日】2022年7月6日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
Natasha B. Halasa, MD, Effectiveness of Maternal Vaccination with mRNA COVID-19 Vaccine During Pregnancy Against COVID-19–Associated Hospitalization in Infants Aged. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 Feb 18; 71(7): 264–270.

-要約-
COVID-19の予防接種は、妊娠中、授乳中、妊娠希望している人、または将来妊娠する可能性のある人をCOVID-19から守るために推奨されている。乳児は、急性呼吸不全などCOVID-19による生命を脅かす合併症の危険性がある。他のワクチンで予防可能な疾患から得られた証拠によると、母体免疫は、特にリスクの高い生後6カ月間に、経胎盤的な受動抗体移行により乳児を保護することができる。妊娠中のCOVID-19ワクチン接種に関する最近の研究では、SARS-CoV-2特異的抗体の経胎盤移動が乳児に保護を与える可能性を示唆している。しかし、妊娠中の母親の免疫による乳児のCOVID-19に対する保護効果についての疫学的証拠は今のところ存在しない。
検査陰性、症例対照研究デザインにより、症例乳児の母親と対照乳児の母親（SARS-CoV-2検査結果が陰性の者）の妊娠中に2回の一次mRNA COVID-19ワクチン接種シリーズを完了した確率を比較して、ワクチン性能を評価した。参加した乳児は6か月未満であり、2021年7月1日から2022年1月17日までの間に20の小児病院の1つに出生入院以外で入院した。この期間中、SARS-CoV-2デルタ変異体は米国で優勢な変異体だった。12月中旬までの州で、その後オミクロンが優勢になった。症例-乳児は入院の主な理由としてCOVID-19で入院したか、急性COVID-19と一致する臨床症状を示した。症例の乳児は、SARS-CoV-2逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）または抗原検査の結果が陽性。多系統炎症性症候群の診断を受けた乳児はいない。対照乳児は、COVID-19症状の有無にかかわらず入院し、SARS-CoV-2RT-PCRまたは抗原検査の結果が陰性であった乳児。登録された対照乳児は、部位ごとに症例乳児と照合され、症例乳児の入院日から3〜4週間以内に入院した。
ベースラインの人口統計学的特性、臨床情報、およびSARS-CoV-2検査履歴は、入院中または退院後に訓練を受けた研究担当者が実施した親または保護者のインタビュー、および乳児の記録の電子医療記録レビューを通じて取得された。母親はCOVID-19ワクチン接種歴について尋ねられた。投与回数、妊娠中に投与を受けたかどうか、ワクチンを受けた場所、ワクチン製造業者、COVID-19ワクチン接種カードの入手可能性などが含まれる。研究担当者は、州の予防接種登録、電子医療記録、またはその他の情報源（プライマリケア提供者からの文書など）を含む文書化された情報源をレビューして、予防接種の状態を確認した。
　母親は，資料に基づいて、またはもっともらしい自己申告（接種日および場所の提供）により、ファイザー・バイオンテックまたはモデルナのmRNA COVID-19ワクチンの2回接種シリーズを完了した場合、COVID-19のワクチン接種済みとみなした．母親のCOVID-19ワクチン接種状況は、1）未接種（乳児の入院前にCOVID-19ワクチンを接種しなかった母親）、2）ワクチン接種††（妊娠中に2回分の一次mRNA COVID-19ワクチンシリーズを出産前14日以上に完了した母親）に分類された。妊娠中または出産後の母親の SARS-CoV-2 感染状況は、この評価では記録されていない。母親は、妊娠中に部分的にワクチン接種された場合（妊娠中に1回接種し、妊娠前には接種しなかった場合）（71人）、Janssen（Johnson＆Johnson）COVID-19ワクチン（4人）を受け、COVID-19を2回接種した場合、妊娠前にCOVID-19ワクチンを2回接種（7人）、出産前14日以上でCOVID-19ワクチンを2回より多く接種（10人）の場合は除外した。
　症例乳児と対照乳児の特徴を比較するために記述統計（カテゴリー別結果についてはピアソン・カイ二乗検定およびフィッシャーの正確検定、連続結果についてはウィルコクソン・ランクサム検定）を用いた。乳児の COVID-19 入院に対する母親のワクチン接種の効果（すなわち、ワクチン効果［VE］）は，ロジスティック回帰モデルから求めた VE = 100% ×（1-症例乳児および対照乳児の母親が妊娠中に COVID-19 mRNA ワクチンの 2 回投与を完了する調整オッズ比）式で算出した。モデルは、乳児の年齢と性別、米国国勢調査の地域、入院の暦年間、および人種/民族で調整された。その他の因子（例：乳児の基礎疾患、社会的脆弱性指数、行動因子）も評価したが、ワクチン接種のオッズ比を5％以上変化させなかったため、あるいは多くの乳児に関するデータ（例：母乳歴、未熟児、保育参加）が得られなかったため、最終モデルには含まなかった．二次解析では、母親が妊娠初期（最初の 20 週以内）および妊娠後期（21 週から出産 14 日前まで）に 2 回目の COVID-19 ワクチン接種を受けた場合の有効性を評価した。統計解析はSAS（バージョン9.4；SAS Institute）を用いて行った。
2021年7月1日から2022年1月17日の間に、17州の20の小児科病院において、483人の対象乳児のうち、104人（22％）が除外され、71人の除外乳児は妊娠中に部分接種した母親から生まれたか出産後に接種し、10人は出産14日以上前に3度目のワクチン投与を受けた母親から生まれ、23人は他の理由により除外された。残りの入院乳児379人（症例乳児176人、対照乳児203人）の年齢中央値は2カ月で、80人（21％）が少なくとも1つの基礎疾患を有し、72人（22％）が未熟児として生まれた（表1）。症例児のうち、妊娠中にCOVID-19ワクチンを2回接種した母親は16％であったが、対照児の母親は32％が接種していた。症例児と対照児の基礎疾患（それぞれ20％と23％、p＝0.42）および未熟児（それぞれ23％と21％、p＝0.58）の有病率はほぼ同じであった。症例児は対照児（それぞれ9％と28％）に比べ、非ヒスパニック系黒人（18％）とヒスパニック系（34％）の割合が高かった。

Table 1. COVID-19（症例乳児）で入院し、COVID-19（対照乳児）で入院していない生後6か月未満の乳児の特徴— 20の小児病院、17の州、* 2021年7月から2022年1月

　症例児のうち、43人（24％）が集中治療室（ICU）に入院した（Table 2）。25例（15％）の乳児は重症で、入院中に人工呼吸、血管作動性輸液、体外式膜酸素療法（ECMO）などの生命維持療法を受けており、これらの重症乳児のうち1例（0.4％）が死亡した。ICUに入院した43例の乳児のうち、88％は母親がワクチン未接種であった。ECMOを必要とした1例と死亡した1例の母親は、いずれもワクチン未接種であった。

Table 2. COVID-19で入院した6か月未満の乳児の臨床転帰と重症度、妊娠中の母親の予防接種状況別* — 20の小児病院、17の州、† 2021年7月〜2022年1月

妊娠中に母親の一次mRNA COVID-19ワクチンシリーズを2回接種した場合の、6カ月未満の乳児のCOVID-19関連入院に対する有効率は61%（95% CI = 31%～78%） であった（Table 3）。ワクチン接種済みと分類された母親93人のうち，90人（97％）がワクチン接種日を記録していた。妊娠初期（最初の20週）の2回接種COVID-19シリーズの効果は32％（95％CI＝-43％～68％）であったが、信頼区間が広く、慎重に解釈する必要があり、妊娠後期（21週～出産14日前）は80％（95％CI＝55％～91％）であった。

Table 3. 妊娠中の母親のワクチン接種のタイミングによる、6か月未満の乳児におけるCOVID -19関連の入院に対する母親の2回投与一次mRNA COVID-19ワクチン接種の有効性 — 20の小児病院、17の州、2021年7月〜2022年1月

Discussion
妊娠中のCOVID-19は重症化および死亡と関連しており、COVID-19を有する妊婦は早産、死産およびその他の妊娠合併症を経験する可能性が高い。重症化や死亡を含むCOVID-19の予防のために、妊婦へのワクチン接種が推奨されている。COVID-19のワクチン接種は、妊娠中に行うことで安全かつ効果的である。妊娠中のCOVID-19ワクチン接種は、出産時の母体血清、母乳および母体抗体の移行を示す乳児血清で母体抗体が検出されることと関連している。妊娠後期にワクチン接種を受けた女性から生まれた乳児のVE点推定値が高いことは、乳児に保護を与える可能性のあるSARS-CoV-2特異的抗体の経胎盤移動の可能性と一致する。乳児を保護する抗体が移行するための母親のワクチン接種の最適なタイミングは現在のところ不明であり、乳児の重症COVID-19の予防における母親のCOVID-19ワクチン接種の直接的効果は、これまで報告されていない。さらに、現在、乳児はワクチン接種の対象年齢ではなく、乳児の入院率はパンデミックの最高レベルにとどまっていることから、本研究は、妊娠中の母親のCOVID-19ワクチン接種が生後6カ月未満の乳児をCOVID-19による入院から守る可能性を示唆するものであった。

Limitations第１に、特定の変異体に対するVEを直接評価することができなかった．第２に、サンプル数が少ないため、ワクチン接種の妊娠三期別のVEを評価することができず、サンプル数が少ないため、いくつかの推定値の信頼区間が広くなり、慎重に解釈する必要がある。第３に、この解析では、妊婦が妊娠前または妊娠中にSARS-CoV-2に感染していたかどうかを評価しておらず、それによって母体の抗体が得られたかもしれない。第４に、感染リスクに影響を与える可能性のある、ワクチン接種者と非接種者の母親の行動の違い（母親が出生前ケアをしていたかどうかなど）などの交絡が残っており、潜在的交絡因子（例えば、母乳、保育への出席、未熟児）は、すべての乳児についてこの情報が得られなかったため、モデルで説明することができない。第５に、この解析には少数の参加者の自己報告データが含まれるため、母親のワクチン接種状況が少数の乳児について誤って分類されているかもしれない、あるいは母親が妊娠中にCOVID-19ワクチン接種を完了したかどうかについての記憶が不完全である可能性がある。第６に、母親がプライマリーシリーズを完了するために追加の mRNA COVID-19 ワクチン接種を必要とするかどうかを判断するために、母親の免疫不全状態が収集されていないことである．最後に、妊娠中に受けた母親のブースター用量のVEは、サンプルサイズが小さいため、評価できなかった。
生後6カ月未満の入院乳児379人（COVID-19を接種した176人［症例乳児］、COVID-19を接種しなかった203人［対照乳児］）のうち、月齢中央値は2カ月、21％が少なくとも1つの基礎疾患を持ち、症例乳児と対照乳児の22％が早産（妊娠37週未満）で生まれたことが分かった。生後6カ月未満の乳児のCOVID-19入院に対する妊娠中の母親のワクチン接種の有効性は61％（95％CI＝31％-78％）であった。妊娠中に 2 回の mRNA COVID-19 ワクチン接種シリーズを完了することで、生後 6 ヵ月未満の乳児の COVID-19 入院を予防できる可能性がある．CDCは、妊娠中、授乳中、現在妊娠を希望する女性、または将来妊娠する可能性のある女性がCOVID-19のワクチン接種を受け、最新の状態を保つことを推奨している。

【開催日】2022年6月1日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

-文献名-
Zhang W, Zhang S, Deng Y,et al. Trial of Intensive Blood-Pressure Control in Older Patients with Hypertension. N Engl J Med. 2021;385(14):1268-1279.

-要約-
【背景】高齢の高血圧患者において、心血管リスクを低減するための適切な収縮期血圧の目標値は、依然として不明である。世界的な高齢化に伴い、恒例の高血圧患者における収縮期血圧の治療目標値を決定することは研究の争点となっているが、高齢者における収縮期血圧の目標値に関しては各国のガイドラインでは依然として移管していない。75歳以上の患者でもSPRINT試験において集中的な血圧コントロールにより心血管疾患の予防効果が観察されたほか、メタアナリシスでは収縮期血圧の目標値を130mmHgとすることで高リスク患者では心血管イベント及び死亡リスクが減少することが示された以峰で、高齢者における収縮期血圧の130mmHg未満への引き下げは慎重に行うべきだと示唆されている。
【方法】多施設共同無作為化比較試験(STEP試験：Strategy of Blood Pressure Intervation in the Elderly Hyper-tensive Patients)において，60～80歳の中国人高血圧患者を、収縮期血圧の目標値を110～130mmHg（集中治療）または130～150mmHg（標準治療）に無作為に割り付け、フォローアップ期間を4年と計画した。1、2、3カ月後にフォローアップの診察をうけ、その後は予定の48カ月までは3カ月毎で診察を受けることとした。薬剤調整は診察室血圧の測定に基づき行われた。一方で家庭血圧測定も実施し、スマートフォンアプリによる血圧管理効果も検証した。主要アウトカムは、脳卒中、急性冠症候群（急性心筋梗塞および不安定狭心症による入院）、急性虚血性心不全、冠動脈再灌流、心房細動、心血管系疾患が原因による死亡の複合とした。心血管疾患の10年リスクはFramingham　Risk　scoreを用いて推定した。

【結果】 対象となった9624例のうち、1113人(11.6%)が除外、8511例が試験に登録され、4243例が集中治療群に、4268例が標準治療群に無作為に割り付けられた。試験終了までに234例(2.7%)が追跡不能となった。患者のうち19.1%が糖尿病の既往があり、6.3%が心血管疾患の既往あり、64.8%がフラミンガムリスクスコア15%以上だった。1年後の平均収縮期血圧は、集中治療群で127.5mmHg、標準治療群で135.3mmHgであった。中央値3.34年の追跡期間中に、一次アウトカムイベントは集中治療群147例（3.5％）に対して、標準治療群196例（4.6％）に発生した（ハザード比，0.74；95％信頼区間［CI］，0.60～0.92；P＝0.007）。主要転帰の個々の要素についても、集中治療群が有利であった。脳卒中のハザード比は 0.67（95％ CI，0.47～0.97）、急性冠症候群は 0.67（95％ CI，0.47～0.97） であった。急性心不全 0.27（95％ CI, 0.08～0.98） 、冠動脈再灌流 0.69（95％ CI, 0.40～1.18） 、心房細動 0.96（95％ CI, 0.55～1.68） 、心血管死 0.72（95％ CI, 0.39～1.32 ）であった。安全性および腎機能に関する転帰は，低血圧の発生率が集中治療群で高かった(3.4%vs2.6%、P＝0.03)ことを除き，両群間に有意差はなかった。

【ディスカッション】高血圧の集中治療は、心血管ベントの発生を有意に減少させ、ほとんどの副次的転帰についても良好な結果が得られた。一方であらゆる原因による死亡リスクは有意差は無かった。STEP試験もSPRINT試験はともに集中的な血圧コントロールが心血管系疾患の予防に有効であったが、両試験に大きな相違点がある。SPRINTでは診察室血圧は自動化されたシステムで行われすべてのプロセスで試験担当者は立ち会わなかったが、STEPではオシロメトリック電子血圧計を使用し訓練を受けたスタッフが診察室で血圧測定した。またSPRINTでは糖尿病患者は除外されている（髙石注：50歳以上の心血管ﾘｽｸ因子を有する非糖尿病患者を対象に、強化療法（目標SBP＜120mmHg）と標準療法（目標SBP＜140mmHg）とを比較）。両試験は脳卒中既往者を除外している。STEP試験とSPRINT試験のあらゆる原因による死亡や心血管死亡リスクの差は、試験の意義と適格基準、血圧の目標値、地理的位置、試験集団の人種的・民族的背景の違いによって部分的に説明されるかもしれない。STEP試験はサンプルサイズが大きく、慢性疾患を併せ持つ多様な患者層、高い追跡調査率、家庭血圧のモニタリングの使用などが長所である。試験の限界は中国の人口の90%以上を占める漢民族のみを対象としていること。今後は民族による無作為化の層別化が課題だろう。またFramingham　Risk　scoreは博仁を対象に作成されており、中国人成人の心血管系リスクを過大評価する可能性がある。
【結論】高齢の高血圧患者において，収縮期血圧の目標値を110～130mmHg未する集中治療は，130～150mmHg未満とする標準治療よりも心血管イベントの発生率が低いことが示された。

Figure 1. Screening, Randomization, and Follow-up.
介入を中止した患者は，収縮期血圧の目標値や降圧剤に関連する副作用のため試験介入を中止したが，追跡調査には参加した。追跡不能となった患者は、連絡が途絶え、ある追跡訪問から試験終了まで主要アウトカムに関するデータが確認されなかったものである。データの解析はITTアプローチに基づいて行われた。追跡不能となった患者も解析に含め、データは最後の追跡訪問の時点で打ち切った。

Figure 2. OfficeSystolic Blood　Pressure Measurements.
平均投薬回数は、患者1人あたりの各診察時に投与された血圧降下剤の数に基づいている。

Figure 3. Cumulative Incidence for the Primary Outcome.
主要転帰は，脳卒中，急性冠症候群，急性心不全，冠動脈再灌流，心房細動，心血管系原因による死亡の複合とした。Fine-Gray 分布ハザードモデルを用いて計算し，臨床施設を調整。挿入図は、同じデータを拡大したY軸である。

【開催日】2022年3月2日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
－文献名－
Yingchai Zhang, Yu Sun, Zhiwei He, Shuhang Xu, Chao Liu1, Yongze Li, Zhongyan Shan, Weiping Teng. Age‐specific thyrotropin references decrease over‐diagnosis of hypothyroidism in elderly patients in iodine‐excessive areas. Clinical Endocrinology. 2021;1–8.

－要約－
過去にも、JCで潜在性甲状腺機能低下症の文献が取り上げられている。
高齢者の潜在性甲状腺機能低下症（2017年）　https://www.hcfm.jp/journal/?p=1318、レボチロキシンは80歳以上の潜在性甲状腺機能低下症のQOLを改善しない（2020年）https://www.hcfm.jp/journal/?p=1919　

目的：
過剰なヨウ素への急性または慢性の曝露は、甲状腺の生理機能に有害な影響を及ぼす。したがって、この研究は、過剰なヨウ素摂取に慢性的にさらされている地理的地域に居住する高齢者集団における顕性甲状腺機能低下症（OH）および潜在性甲状腺機能低下症（SCH）の有病率を決定し、寄与する危険因子を分析することを目的とした。

設計：
この横断的研究は、高ヨウ素摂取への慢性的な曝露を記録した江蘇省の地域で2016年から2017年に実施された。
対象者：
多段階の層化抽出法を使用して、2559人の成人参加者を登録した。

測定：
尿中ヨウ素濃度（UIC）、甲状腺刺激ホルモン（TSH）レベル、およびその他の関連パラメーターを測定した（Table 1.ヨウ素過剰地域の研究参加者の特徴）。人口統計情報は、標準化された質問票を使用して記録された。年齢別のTSH参照は、米国臨床生化学会ガイドラインによって決定された（Table2.無病者の年齢別TSH参照, Table3. TIDE研究からのヨウ素が適切な地域の無病者の年齢別TSH参照, Figure1. 2つの異なる年齢層におけるTSH分布。点線：70歳以上の無病者。実線：70歳未満の無病の個人）。
単変量および多変量ロジスティック回帰分析を実行して、研究対象集団における甲状腺機能低下症の危険因子を特定した。

結果：
参加者のUICの中央値は307.3µg / L（四分位値：200.7、469.8 µg / L）だった。検査室の基準値を使用した70歳以上の被験者におけるOHの有病率は2.37％だった。ただし、年齢別の参照範囲を使用すると、1.78％に減少した。同様に、SCHの有病率も、年齢別の基準値を適用すると、29.59％から2.96％に大幅に低下した(Table 4.OHおよびSCHの有病率)。
単変量モデルと多変量モデルの両方で、甲状腺機能低下症の危険因子として、高齢、女性の性別、および高いUICが特定された（Table5. 甲状腺機能低下症の危険因子）。

限界：
まず、甲状腺疾患の病歴など、研究のいくつかのパラメーターは、長期の医療記録がない場合、参加者による想起バイアスの影響を受けている。第二に、食事中のヨウ素摂取量の推定では、食事中のヨウ素の重要な供給源でもある他の食品（卵など）を無視している。したがって、食事中のヨウ素摂取量を過小評価する可能性がある。第三に、この研究はヨウ素過剰地域で実施された。したがって、この研究集団から得られたTSH基準値は、生理学的に「正常」とは見なされない可能性がある。年齢別のTSH基準値は、ヨウ素が適切な領域の基準値よりも高く、甲状腺機能低下症の診断を過小評価している可能性がある。したがって、適切なヨウ素状態の領域での定期的なスクリーニングの基準範囲を決定することが最善である可能性がある。最後に、これは2016年から2017年までのデータが収集された横断研究だった。政府はその後2018年にこれらの地域の非ヨウ素化塩を承認したため、現在のシナリオは大幅に異なる可能性がある。私たちの知る限り、これらの地域での非ヨウ素添加塩の使用によってOHとSCHの有病率が変化したかどうかを調査した研究はまだない。したがって、これらのヨウ素過剰地域における非ヨウ素化塩法の影響を調査するために、5年間の追跡調査を開始する。

結論：
年齢別のTSH基準値を使用すると、研究対象集団におけるOHおよびSCHの有病率が大幅に低下し、不必要な過剰診断および過剰治療が防止された。

【開催日】
2022年2月2日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

―文献名―
Honinx E, Van den Block L, Piers R, et al. Potentially Inappropriate Treatments at the End of Life in Nursing Home Residents: Findings From the PACE Cross-Sectional Study in Six European Countries.J Pain Symptom Manage. 2021;61(4):732-742.e1. doi:10.1016/j.jpainsymman.2020.09.001

―要約―
Introduction
ヨーロッパでは、65歳以上の高齢者の最大38%が老人ホームで亡くなっている。ベルギー、イギリス、フィンランド、イタリア、オランダ、ポーランドの老人ホームでPACE（Palliative Care for Older、高齢者のための緩和ケア）の横断的研究を行った。

目的
老人ホーム入居者の人生最後の1週間における潜在的に不適切な治療の割合を推定し、国による違いを分析すること。

Method
研究デザインとサンプリング
老人ホームの死亡した入居者を対象とした横断的な調査を、2015年に6つのヨーロッパの国（ベルギー、イギリス、フィンランド、イタリア、オランダ、ポーランド)で、比例層化無作為抽出法を用いて実施した。各国の老人ホームは、地域（州やその他の大きな地域）、種類、ベッド数（国の中央値以上／以下）で層別され、国全体をカバーするように無作為にサンプリングされました。

データ収集
過去3カ月間に死亡した入居者の概要と、それぞれの主要な回答者（スタッフ、すなわち、ケアに最も関与している看護師／ケアアシスタント、管理者／運営者、GP）のリストを各施設が提供した。これらの人々には、匿名コードと、完全な匿名性と守秘性を保証する添付文書が付いた紙のアンケート用紙が送られ、アンケート用紙はエクセルファイルを使ってモニターする研究者に直接返却された。自分が知っている限りで、これらの治療が人生の最後の週に行われたかどうかを尋ねられました。

測定方法
本研究で、不適切な治療とは、期待される健康上の利益（寿命の延長や痛みの軽減など）よりも、負の影響（死亡率や症状の重さなど）が大きい」治療や投薬を指す。
人工経腸栄養（経腸栄養、経管栄養TPN）、輸液、蘇生、人工呼吸、輸血、化学療法・放射線療法、透析、手術、抗生物質、スタチン、抗糖尿病薬、新規経口抗凝固薬を対象とした。

Results
調査対象者の特徴
死亡時の平均年齢は、ポーランドで81歳、ベルギーとイギリスで87歳となっていた（表1）。入院者はほとんどが女性で、ポーランドの63.5%からイングランドの75%までの範囲であった。入所者は主に老人ホームで死亡した（ポーランドでは80％、オランダでは89.3％）。認知症は、フィンランドで最も多く（82.5％）、イングランドで最も少なかった（60.2％）。死亡時の疾患としては、悪性がん（42.9％）であったイングランドを除き、すべての国で重度の心血管疾患が最も多く報告されました（ベルギー34.7％～ポーランド55.7％）。機能的および認知的状態が最も悪かったのはポーランド（BANS-S平均スコア21.9）で、最も良かったのはイングランド（BANS-S平均スコア17.5）であった。

6カ国における、人生の最後の1週間における潜在的に不適切な治療の割合の違い
最後の1週間に少なくとも1つの不適切な治療を行った割合は、ベルギーの19.9％からポーランドの68.2％まで差があった（p<0.001）。人工的な栄養補給や水分補給は、ポーランドで最も多く（54.3％）、オランダでは最も少なかった（2.7％、p<0.001）。ポーランド（48.6％）とイタリア（24.5％）では輸液が最も多く使用されていた（p<0.001）。経腸栄養剤は主にポーランド（17％；p>0.001）で投与されていたのに対し、経管栄養はイタリア（21.5％；p>0.001）で多く使用されていました。すべての治療法のうち、抗生物質の使用が最も多く、ベルギーの11.3％からポーランドの45％まで、すべての国で使用されました（p<0.001）。
リスク因子調整の結果、これらの差は住民の特性によるものではなく、各国の適切なケアの違いを反映したものであると考えられた。

Discussion
ほとんどの治療法の存在割合は、国によって統計的に有意に異なっていた。

研究の強み
医療制度や緩和ケアの文化が異なる欧州6カ国の322の老人ホームの1,384人の入居者のデータを含めることができた。リスク調整を行うことで、本研究の結果が国ごとの存在割合の違いを反映しており、入居者の特性の違いに影響されていないことが確認されました。

研究の限界
①調査データから、特定の治療法が「不適切」な場合を推測することはできず、治療が行われた時点では、ある治療が不適切であるとは考えられなかったかもしれない。
②データは看護師個人から収集したため、リコールバイアスの可能性があります。
③治療の開始時期や臨床的な適応についての情報を収集していない。
④治療法によっては大量の欠損データ（最大で24％）があった。 → 不完全な症例と完全な症例の回帰帰納法による感度分析を行いました。その結果、主に同様の結果が得られ、欠損データの影響は小さいことがわかりました。
⑤入居者が病院で死亡した場合、老人ホームは人生最後の1週間の病院での治療に関する情報を持っていない可能性があり、これが過小評価につながる可能性があります。→ 病院で死亡した入居者は全体の15％に過ぎないことから、これによるバイアスの可能性は小さいと思われます。

臨床的意義
国による違いが大きいことから、文化的な違いを考慮して、介護施設のスタッフやGPが治療の意思決定や終末期の認識を行う際に役立つガイドラインを作成する必要がある。介護施設における事前のケアプランは、入居者、親族、介護者が将来のケアの目標や好みを話し合うのに役立つ可能性があるため、より大きな注意を払う必要がある。最後に、終末期のケアに関する会話や終末期のケアの身体的側面に関するスタッフのトレーニングが必要である。今回の結果は、政策立案者やその他の意思決定者が、老人ホームにおける終末期ケアの適切性を向上させるための公衆衛生政策や介入策を策定する際に利用することができ、また、国境を越えて優良事例を交換することができます。

Conclusion
老人ホーム入居者の人生最後の1週間における不適切と思われる治療の存在割合は、抗生物質の使用が一般的であったことを除いて、ほとんどの調査対象国で低かった。イタリアとポーランドでは，すべての治療がより多く行われており，特に人工栄養・輸液と抗生物質の投与が多かった。これらの違いは、法律、ケア組織、文化、緩和ケアに関する介護施設スタッフの知識や技術など、国ごとの違いを反映している。

【開催日】
2021年10月6日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

―文献名―
Edinger JD, Arnedt JT, Bertisch SM, Carney CE, Harrington JJ, Lichstein KL, Sateia MJ, Troxel WM, Zhou ES, Kazmi U, Heald JL, Martin JL. Behavioral and psychological treatments for chronic insomnia disorder in adults: an American Academy of Sleep Medicine systematic review, meta-analysis, and GRADE assessment. J Clin Sleep Med. 2021 Feb 1;17(2):263-298.

―要約―
はじめに
成人の慢性不眠症の行動療法や心理療法を活用する臨床ガイドラインを裏付けるエビデンスを提供することが、このシステマテックレビューの目的である。

方法
米国睡眠医学学会は9人の睡眠医学と睡眠心理学の専門家による研究班を組織した。成人の慢性不眠症の治療のための行動療法、心理療法に関するRCTの同定のためシステマテックレビューが行われた。切実で重要なアウトカムにおける臨床的に有意な改善を生み出す治療法かどうか同定するため、統計解析が行われた。最終的には、治療法を推奨するエビデンスを評価するGrading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation process(GRADEアプローチ) が使われた。

結果
1244件の文献が検索され、124件が組み入れ基準に合い、89件が統計解析に耐えうるデータを提供した。認知行動療法、ブリーフセラピー、刺激管理法2)、睡眠制限療法3)、リラクゼーション訓練4)、睡眠衛生5)、バイオフィードバック6)、逆説志向、集中的睡眠再訓練、マインドフルネス、のエビデンスが示された。エビデンスの質、利点と害のバランス、患者の価値観と好み、資源利用への配慮に関する要約も提示した。

*2 刺激管理法 例）寝室は寝るだけ、起きたら部屋から出る、TVや本を寝室で見ない
*3 睡眠制限法　例）日誌等から平均睡眠時間から逆算して、就寝時間を遅くする
*4 リラクゼーション　例) 腹式呼吸、筋ストレッチ、自律訓練法
*5 睡眠衛生　例）食事、運動、嗜好品の適切指導、光、音、気温の環境調整、加齢と睡眠時間の説明
*6 バイオフィードバック 例）前頭筋の筋電図をモニタリングして、リラックス法をみにつける
*7 逆説志向
夜、眠ろうとして眠れない経験を多くの人がもっています。眠ろうと思えば思うほど、眠れなくなるのです。眠ろうとする自分に意識が向きすぎる「過剰な自己観察」のために余計に睡眠が遠のいていきます。そこでフランクルは、眠れない夜は眠ることを諦めるように勧めます。「今夜はちっとも眠りたくない、ひとつ今夜は体を休ませながら、あれやこれやを考えてみたい。この前の休暇のことや、つぎの休暇のことをなど」本来であれば避けたい眠れない状況を、ユーモアをもって自ら望むことによって逆に睡眠を求める過剰な意識が薄れて眠りが訪れるというのです。
参照：https://diamond.jp/articles/-/176280?page=3
*8 集中的睡眠再訓練　例）脳波が測定できる部屋で、寝ても3分以内に起こされる（30分1セットで５時間）

【開催日】
2021年9月1日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

―文献―
Ronald C. Chen, MD, MPH; Kevin Haynes, PharmD, MSCE; Simo Du, MBBS, MHS; John Barron, PharmD; Aaron J. Katz, PharmD, PhD
Association of Cancer Screening Deficit in the United States With the COVID-19 Pandemic．JAMA Oncol. 2021;7(6):878

―要約―
重要性：
COVID-19パンデミックは、がん検診の急激な減少をもたらした。しかし、パンデミックに伴う米国でのスクリーニングの総量の減少と、異なる地域や社会経済的地位（SES）の指標による個人への影響の違いについては、まだ完全には解明されていない。

目的：
COVID-19パンデミックに関連する乳がん、大腸がん、前立腺がんのスクリーニング率を、異なる地域および異なるSES指数四分位の個人について定量化し、2020年における米国人口全体のがんスクリーニング不足を推定する。

デザイン、セッティング、参加者：
このレトロスペクティブコホート研究では、米国の地理的に多様な地域のメディケアアドバンテージおよび商業医療プランに加入している約6,000万人を対象とした、単一支払いの行政請求データと登録情報からなるヘルスコア統合研究データベースを使用している。参加者は、2018年、2019年、2020年の1月から7月にデータベースに登録された個人で、分析指標月以前に対象となるがんの診断を受けていない人でした。

※メディケア（Medicare）は、65 才以上の高齢者と 65 才未満の障害者向けの米国の公的 医療保険プログラムである。米国の 65 才以上の高齢者のほぼ全員がメディケアに加入し、その数は 2013 年において 4,350 万人に上った。また、障害者の加入者数は 88万人であり、合計すると 5,230 万人、国民全体の約6人に1人がメディケアを利用している。 メディケアは4つのプログラムに分かれている。それらは、パート A（病院保険）、パート B（補足的医療保険）、パートC（メディケア・アドバンテージ）、パート D（外 来処方薬給付）であり、それぞれ財源が異なる。
https://www.dir.co.jp/report/research/economics/usa/20141027_009074.pdf

介入：分析指標の月と年

主要な結果と測定方法：乳がん、大腸がん、前立腺がんの検診のレセプト。

結果：
2020年の3月から5月にかけて、3つのがんの検診は2019年に比べて急激に減少し、4月に最も急激な減少が見られ（乳がん：90.8％減、大腸がん：79.3％減、前立腺がん：63.4％減）、乳がんと前立腺がんでは7月までに月間検診率がほぼ完全に回復した。（Figure1．）
COVID-19パンデミックに伴う米国人口全体の検診不足の絶対値は、乳がんで390万人、大腸がんで380万人、前立腺がんで160万人と推定された。
地域別に見ると、北東部が最も急激に検診数が減少し、西部は中西部や南部に比べて回復が遅れていた。例えば、4月の乳がん検診率の変化率（2020年対2019年）は、西部では-87.3％（95％CI、-87.9％～-86.7％）、北東部では-94.5％（95％CI、-94.9％～-94.1％）となっている（低下）。7月は、中西部の-0.3％（95％信頼区間、-2.1％～1.5％）から西部の-10.6％（同、-12.6％～-8.4％）までの範囲であった（回復）。
SES別では、SES指数が最も高い四分位の個人でスクリーニングの減少幅が最も大きく、2020年にはSESによるがんスクリーニングの格差が縮小することが示された。例えば、SES指数が最も低い四分位と最も高い四分位の個人の10万人の加入者あたりの前立腺がん検診率は、2019年4月にはそれぞれ3525（95％CI、3444～3607）と4329（95％CI、4271～4386）であったのに対し、2020年4月には1535（95％CI、1480～1589）と1338（95％CI、1306～1370）であった。多変量解析の結果、遠隔医療利用はより高いがん検診と関連していた。

Limitations:
例えば、保険に加入している人のみを対象とした分析では、COVID-19パンデミックに関連したがん検診の不足を集団レベルで推定することに偏りが生じる可能性がある。特に、今回の分析は、保険に加入していない人や公的保険に加入している人を代表していない可能性があり、SESとの関連を過小評価する可能性がある。もう一つの限界は、分析に必要な人種／民族の情報がないことである。
また、解析に使用したコードの多くはスクリーニング検査に特化したものだったが、コードによってはスクリーニングと他の臨床的適応のための検査を区別しないものもあった。対象となるがんの既往歴のない人を含めることで、スクリーニング以外の目的で実施された検査が不正確にカウントされるという限界は一部緩和された。

結論と関連性：
COVID-19の大流行に伴うがん検診の大幅な不足に対処するためには、手技を必要としない検診方法の利用拡大など、公衆衛生上の努力が必要である。

【開催日】
2021年8月4日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

―文献―
Cohen JB, Cohen DL, Herman DS, Leppert JT, Byrd JB, Bhalla V. Testing for Primary Aldosteronism and Mineralocorticoid Receptor Antagonist Use Among U.S. Veterans : A Retrospective Cohort Study. Ann Intern Med. 2021 Mar;174(3):289-297. doi: 10.7326/M20-4873. Epub 2020 Dec 29. PMID: 33370170; PMCID: PMC7965294.

―要約―
Introduction：
原発性アルドステロン症は治療抵抗性高血圧の一般的な原因である。しかしカリフォルニア、イリノイ、およびニューヨークのヘルスシステムの研究からのエビデンスでは原発性アルドステロン症の検査率が推奨されている患者の間で3%未満と低いことが示唆されている。
しかし、同様の研究は大規模には行われておらず、大規模で高度に統合された医療システムで検査率が低いかどうかは不明である。明らかな治療抵抗性高血圧の発症と検査に関連する要因を有する米国退役軍人における原発性アルドステロン症の検査頻度を評価することを目的とした。また、テストがMRA療法による明らかな治療抵抗性高血圧のエビデンスに基づく治療及び長期血圧コントロールの違いと関連しているかどうかを評価しようとした。
Method：
　Design:レトロスペクティブコホート
　Date Source:米国退役軍人保健局(VHA) Corporate Date Warehouseの米国退役軍人保健局データを使用。このデータには約900万人の退役軍人に関する詳細な診断コード、検査結果、バイタルサイン、薬局の処方記録が含まれる。
Participants
2000年〜2017年に明らかな治療抵抗性高血圧（n=269,010）の退役軍人で、治療抵抗性高血圧とは３種類の降圧薬（利尿薬を含む）で治療中に少なくとも1ヶ月間隔で収縮期血圧が140mmHgもしくは拡張期血圧が90mmHg以上であること、もしくは４つのクラスの降圧薬を必要とする高血圧で定義される。
　除外：原発性アルドステロン症の検査を受けた、または明らかな治療抵抗性高血圧の基準を満たす前にMRA治療を開始した患者、および明らかな治療抵抗性高血圧の基準を満たす前に慢性腎臓病ステージ４または５または末期腎臓病を患った患者を除外した。
primary end point:血中アルドステロン濃度と血漿レニン活性まだは血漿レニン濃度のいずれかの同時測定として定義される、原発性アルドステロン症の検査の実施割合
secondary end point：MRA治療の開始とSBPの経時的変化

Results
明らかな治療抵抗性高血圧の基準を満たした後の、フォロー期間の中央値は3.3年で、4277人（1.6%）が原発性アルドステロン症の検査を受けた。(Figure1) Figure2の左の図は各VHA医療センター（n=130）で原発性アルドステロン症の検査を受けた治療抵抗性高血圧症の患者の割合を示している。検査率は全体の0~6%で明らかな治療抵抗性高血圧の患者数は医療センター全体の検査率との相関はなかった。Figure2の右の図は年ごとの検査率で検査率は年間１〜２％だった。
(Appendix Figure)原発性アルドステロン症の検査に関連する要因として、患者レベルでは低カリウム血症(standardized hazard ratio [HR], 1.93 [95% CI,1.80 to 2.07])、より高いSBP(standardized HR, 1.43 [CI,1.37 to 1.49])、を含むいくつかの要因が検査を受ける可能性が高い。また、腎臓内科医(HR,2.05[95%CI,1.66~2.52])または内分泌科医(HR,2.48[95%CI,1.69~3.63])による患者の問題を特定するための外来(index visit)はプライマリケアと比較して検査をする可能性が高いことに関連していた。センターレベルでは地方は非地方より検査をする可能性が低かった(HR, 0.53 [CI, 0.31 to 0.91])。
(table2)原発性アルドステロン症の検査を実施した場合は検査なしの場合と比較して、MRA療法を開始する可能性が4倍高く(HR 4.10[CI3.68~4.55])、低カリウム血症の病歴のある患者は低カリウム血症のない患者(HR, 4.21 [CI, 3.59 to 4.94])よりMRA(HR, 7.11 [CI, 6.25 to 8.10])で治療される可能性は高かった、そして、時間経過とともにより良い血圧コントロールと関連していた。
　Limitation:主に男性のコホートで後ろ向きデザイン、誤分類に対する診察室血圧の感受性の問題、および原発性アルドステロン症の確定検査の欠如などがlimitationである。
Conclusion：明らかな治療抵抗性高血圧を伴う退役軍人に関する全国的に施行したコホートでは原発性アルドステロン症の検査は稀であり、原発性アルドステロン症の検査はMRAによるエビデンス に基づく治療の割合が高いことと、長期的なBPコントロールが優れていることに関連していた。この発見は小規模な医療システムにおけるガイドライン推奨の実践への遵守が低いという以前の観察を補強し、治療抵抗性高血圧患者の管理を改善する緊急の必要性を強調している。

【開催日】
2021年7月7日（水）