カテゴリー: What’s new関連

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

-文献名-
Zheng NS, Annis J, Master H, Han L, Gleichauf K, Ching JH, Nasser M, Coleman P, Desine S, Ruderfer DM, Hernandez J, Schneider LD, Brittain EL. Sleep patterns and risk of chronic disease as measured by long-term monitoring with commercial wearable devices in the All of Us Research Program. Nat Med. 2024;30(9):2648. Epub 2024 Jul 19.

-要約-
Introduction
睡眠の健康は、全死亡率や、精神疾患や心血管代謝疾患などの慢性疾患と関連している。これまでの多くの研究は睡眠時間に焦点を当てており、J字型の関連が報告されており、1日の平均睡眠時間が短い（6時間以下）または長い（9時間以上）人は、さまざまな健康状態の悪化のリスクが高い。
慢性疾患と実際の睡眠パターン（睡眠の規則性や段階（N1、N2、N3、急速眼球運動（REM）など）との関連性についてはあまりわかっていない。睡眠と慢性疾患に関するほとんどの疫学研究は、自己申告の睡眠データに依存してきたが、自己申告の睡眠データでは睡眠段階を捉えることができず、長期にわたる睡眠パターンを正確に表現できない。Fitbit などの市販のウェアラブルデバイスの最近の開発により、一般の人々における睡眠パターンをポリソムノグラムと比較して優れた性能で客観的に長期にわたって測定できるようになった。これらのデバイスの人気の高まりにより、ウェアラブルデバイスから得られる指標と慢性疾患との関連性に関する大規模な疫学研究が可能になった。
この研究では、All of Us研究プログラム（AoU研究プログラム；米国国立衛生研究所が資金提供している、100万人以上の多様な人々から健康データを収集する取り組み）の縦断的な電子健康記録データと毎日の睡眠パターンを活用して、時間の経過に伴う睡眠パターンと慢性疾患の発症との関連性を調査した。

Method
我々は、消費者に表示される Fitbit由来の毎日の要約データを使用した。これには、毎日の睡眠時間、安眠できない睡眠時間 (Fitbit では、動いているが覚醒していない睡眠と定義されている)、Fitbit由来の睡眠段階 (浅い、深い、REM) が含まれる。Fitbitは、心拍数と動きに基づく独自のアルゴリズムを使用して睡眠段階を推定し、3 時間を超える睡眠期間の睡眠段階のみを推定する。アルゴリズムの検証研究に基づき、Fitbitは「浅い」睡眠をN1+N2、「深い」睡眠をN3、「REM」を急速眼球運動睡眠にマッピングしている。
発見分析では、各参加者のモニタリング期間全体にわたって毎日の睡眠パターンを平均した。Fitbitから取得した睡眠段階データが利用可能な睡眠期間のみが、毎日の睡眠段階の平均を推定するために使用された。Fitbitモニタリング期間は、参加者がFitbitアカウントを作成した時点で開始される。睡眠不規則性を、毎日の睡眠時間の標準偏差として定義した。各睡眠段階の毎日の割合 (睡眠段階の時間/総睡眠時間)を計算した。一般的な睡眠スケジュールパターンを特徴付けるために、午後8時から午前2時までと定義される「従来の」時間帯の睡眠開始の割合を計算した。この時間帯を選んだのは、コホートの平均睡眠開始時刻が午後11時10分であり、ヒートマップにプロットしたときに睡眠開始時刻の大部分がこの時間枠内にあったためである(図1)。週末は典型的な睡眠スケジュールの代表性が低いため、「伝統的な」睡眠開始時刻の分析から除外された。

Results
Fitbit から取得した睡眠データを持つ14,892人を特定した。電子健康記録データがリンクされ、Fitbitモニタリング期間が6か月以上で、睡眠時間が4時間未満の夜が30%未満である成人参加者6,785人が分析に含まれ、その結果6,477,023人泊となった。年齢の中央値は50.2歳(四分位範囲=35.7～61.5)であった(表1)。参加者のほとんどは女性(71%)、白人(84%)、大学教育を受けた人(71%)であった。Fitbitモニタリング期間の中央値は4.49(2.53～6.45)年で、1日の平均歩数の中央値は 7,798 (5,898 ～ 9,947) 歩/日であった。睡眠パターンの中央値は、入眠時刻が午後11時10分（午前10時30分～午前0時）、睡眠時間が6.7（6.2～7.2）時間、不眠時間が0.3（0.2～0.5）時間、睡眠不規則性（1日の平均睡眠時間の標準偏差）が1.5（1.2～1.8）時間であった。平日における「伝統的」な時間帯（午後8時から午前2時）の入眠の割合の中央値は93.5（85.2～97.3）％であった。睡眠段階については、レム睡眠、浅い睡眠、深い睡眠に費やされた割合の中央値はそれぞれ20.7（17.8～23.1）％、64.2（60.3～68.5）％、15.1（12.7～17.5）％であった。参加者の人口統計 (自己申告の性別、自己申告の人種/民族、教育) およびライフスタイル要因 (喫煙、アルコール摂取) 別に層別化すると、睡眠時間の中央値に大きな違いがあった (表1)

表１：研究参加者のベースライン特性

睡眠パターンと発症疾患の関連性
Fitbit 由来の睡眠パターンと48の有意な関連性が特定された。これには、睡眠時間に関する2つの関連性、不眠時間に関する3つの関連性、睡眠段階に関する14の関連性、睡眠不規則性に関する24の関連性、および従来型と非従来型の睡眠開始に関する5つの関連性が含まれる。不眠症と平均不眠時間、睡眠不規則性、および従来型の睡眠開始比率との関連性など、複数の睡眠パターンにわたって有意な関連性を持つ表現型がいくつか見られた。
平均1日睡眠時間が1時間長くなるごとに、病的肥満（オッズ比（OR）=0.62、95%信頼区間（CI）=0.53～0.73）および閉塞性睡眠時無呼吸（0.77、0.68～0.87）の新たな診断を受ける確率が低下した。平均1日不眠（1時間あたり）が長くなると、睡眠障害（1.58、1.32～1.89）、甲状腺機能低下症（1.42、1.21～1.68）、息切れ（1.37、1.19～1.56）のオッズが上昇した。
睡眠不規則性の増加（毎日の睡眠時間の標準偏差の1時間あたりの変化）は、さまざまな精神疾患、睡眠障害、代謝障害の発症と関連していた。睡眠不規則性の増加に関連する慢性疾患には、本態性高血圧（1.56;1.35–1.81）、高脂血症（1.39;1.20–1.61）、肥満（1.49;1.28–1.73）などがある。また、大うつ病性障害（1.75; 1.52–2.01）、不安障害（1.55; 1.35–1.78）、双極性障害（2.27; 1.65–3.11）など、いくつかの精神疾患のオッズ上昇も観察された。さらに、睡眠不規則性の増加は、胃食道逆流症（1.46;1.26–1.68）、閉塞性睡眠時無呼吸（1.43;1.22–1.67）、喘息（1.50;1.25–1.81）、片頭痛（1.60;1.31–1.95）など、睡眠を妨げる可能性のある状態と関連していた。睡眠不規則性に関する結果の大半（24 件中 23 件）は、1 日の平均睡眠時間で調整した後も依然として有意だった。

Fitbit から得られた睡眠段階を調べたところ、レム睡眠の割合が高いほど、心房細動 (OR 0.86、95% CI 0.82～0.91)、心房粗動 (0.78、0.73～0.84)、洞房結節機能不全/徐脈 (0.72、0.65～0.80) などの心拍リズムおよび心拍数異常の発生率が低下することが分かった。浅い睡眠の割合が高いほど、心房細動（1.13;1.09–1.17）、心房粗動（1.19;1.13–1.25）、洞房結節機能不全/徐脈（1.23;1.15–1.32）、鉄欠乏性貧血（1.06;1.03–1.09）のオッズが上昇した。深い睡眠の割合が高いほど、心房細動（0.87;0.81–0.93）、大うつ病性障害（0.93;0.91–0.96）、不安障害（0.94;0.91–0.97）のオッズが低くなった。
平均睡眠時間の増加は肥満リスクの低下と関連していた（ハザード比（HR）=0.90、95% CI=0.83～0.98）のに対し、睡眠不規則性の増加は肥満リスクの増加と関連していた（1.21、1.08～1.37）。レム睡眠の割合の増加は、心不全（HR 0.51、0.26～0.99）および全般性不安障害（0.80、0.69～0.92）の発症リスクの減少と関連していた。浅い睡眠の割合の増加は、心不全（2.30;1.05–5.04）、全般性不安障害（1.31;1.13–1.52）、心房細動（1.76;1.02–3.05）の発症リスクの増加と関連していた。深い睡眠の割合の増加は、心房細動（0.59;0.35–0.99）および全般性不安障害（0.84;0.72–0.98）のリスクの減少と関連していた。
平均睡眠時間と高血圧（非線形性のP=0.003）、大うつ病（P<0.001）、全般性不安障害（P<0.001）の間には、有意な非線形の J 字型関係が認められた。平均睡眠時間の中央値（6.8時間）と比較すると、平均睡眠時間が5時間の参加者は、高血圧のリスクが29%増加し（HR=1.29、95% CI =1.09～1.54）、大うつ病のリスクが64%増加し（1.64、1.27～2.12）、全般性不安障害のリスクが 46% 増加した（1.46、1.16～1.83）。平均1日睡眠時間が10時間の参加者では、高血圧のリスクが61%増加し（1.61; 1.01–2.58）、大うつ病のリスクが163%増加し（2.63;1.31～5.31）、全般性不安障害のリスクが130%増加した（2.30;1.27–4.17）

Discussion
市販のウェアラブルデバイスからの睡眠の直接測定を使用して、睡眠パターンを客観的かつ長期的に分析する、これまでで最大の研究を実施した。日々の活動 (歩数) を考慮した後でも、睡眠の量、質、規則性と重要な慢性疾患の発症との間に、臨床的かつ統計的に有意な関係が認められた。
この研究にはいくつかの限界がある。まず、研究対象者は比較的若く、大多数が女性で、白人で、大学教育を受けている。代表性の低いコミュニティや貧困地域の人々に調査結果を一般化できるかどうかは不明であり、そのため今後の研究で優先度が高い。特に、AoU研究プログラムでは、代表性の低いコミュニティから招待された参加者に Fitbit デバイスを無料で提供することで、WEAR 研究を通じて Fitbit データを持つ参加者の多様性を拡大する積極的な取り組みが行われている。とはいえ、調査結果やポリソムノグラムのデータを持つ多様な集団を使用した過去の研究によって、私たちの調査結果の多くが裏付けられている。さらに、私たちの調査結果は、2020年に30%近くに達した、市販のウェアラブルデバイスを所有する米国の一般人口の割合の増加と非常に関連している。さらに、市販のウェアラブルデバイスの所有者は一般人口よりも概して健康であるため、この研究で報告された効果サイズと睡眠の健康状態の悪さの影響は、実際には一般人口の方が強い可能性がある。第二に、私たちの分析に含まれる睡眠データは、Fitbitから報告され、Fitbitによって計算されたものとなっている。Fitbitのアルゴリズムは、多くの研究でゴールドスタンダードのポリ睡眠ポリグラムに対して評価されてきた。これらの検証研究のうち最大規模の研究では、Fitbitはポリ睡眠ポリグラムと比較して総睡眠時間や深い睡眠の推定において有意差はなかったが、レム睡眠を11.4分過小評価していた。したがって、睡眠段階の割合の潜在的な体系的な誤推定のため、私たちの調査結果は、Fitbit以外のソースからの睡眠データには一般化できない可能性がある。
睡眠モニタリング機能を備えたウェアラブルデバイスは、ますます普及している。消費者に直接報告される睡眠パターンに基づく私たちの研究結果は、睡眠をモニタリングする参加者や健康的な睡眠習慣についてカウンセリングする医療提供者にとって非常に重要なものとなるだろう。将来、患者が生成した睡眠データを日常診療の診療記録に統合することで、医療提供者は睡眠パターンの変化を病気の早期指標としてモニタリングし、個人の臨床状況やリスクプロファイルに合わせたエビデンスに基づくガイダンスを提供できるようになる。
要約すると、睡眠の量、質、規則性が不十分であることは、肥満、心房細動、高血圧、うつ病、全般性不安障害など、数多くの慢性疾患の発症率増加と関連していることがわかった。これらの調査結果が検証されれば、特に慢性疾患のリスクが高い人に対する健康的な睡眠習慣に関する最新の推奨事項の根拠となる可能性がある。さらに、私たちの研究は、科学的発見を前進させ、患者ケアを改善するために、市販のウェアラブルデバイスからのデータを電子診療記録と統合することの価値を裏付けている。

【開催日】2025年3月5日

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

-文献名-
Thomas B Casale, et al. Adult pharmacokinetics of self-administration of epinephrine nasal spray 2.0 mg versus manual intramuscular epinephrine 0.3 mg by health care provider. J Allergy Clin Immunol Pract. 2024 Feb;12(2):500-502.e1. doi: 10.1016/j.jaip.2023.11.006. Epub 2023 Nov 10.

-要約-
＜臨床的意義＞
　鼻腔内エピネフリン（以下、ネフィ）の自己投与により、医療従事者による筋肉内エピネフリン投与と同等かそれ以上の薬物動態および薬力学的反応が得られた。針を使わない代替手段が利用できることで、不安が軽減され、エピネフリン投与の遅れが減る可能性がある。

　院外における重度のアレルギー反応やアナフィラキシーの効果的な治療には、患者や介護者がエピネフリンを迅速かつ正確に投与することが必要です。しかし、エピネフリン自動注射器 (EAI) は不便で扱いにくいと考えられており、最大 83% の患者や介護者が EAI を投与しなかったり、使用を遅らせたりしている。重度のアレルギー反応やアナフィラキシー事象は、特に迅速に治療すれば、命に関わることはめったにないが、治療が遅れると、二相性反応や死亡率などの罹患率が高くなる。ネフィは、アナフィラキシーを含む (タイプ I) アレルギー反応の緊急治療の追加オプションとして研究されている針なしの鼻腔内エピネフリンスプレーであり、治療への不安や遅延を軽減できる可能性がある。

　アナフィラキシー患者を対象とした臨床試験の実施を制限する倫理的障壁のため、ネフィの開発戦略は薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) 評価に重点を置いた。臨床試験では、ネフィの PK および PD プロファイルが承認済みのエピネフリン製品に類似していることが示されている。1型アレルギーの治療に処方されるすべてのエピネフリン製品と同様に、ネフィは院外環境での使用を目的としている。したがって、自己投与後のネフィの PK および PD を示す必要がある。
　この研究では、医療従事者（HCP）が針と注射器でエピネフリン 0.3 mg を筋肉内（IM）注射した場合（IM 0.3 mg）と比較して、自己投与したネフィ 2.0 mg の PK と PD を評価した。これは、アレルギー性鼻炎の病歴を持つ患者を対象とした、第1相、単回投与のランダム化クロスオーバー試験として行われた。患者は、1つの鼻孔に自己投与するネフィ 2.0 mg の単回投与とクロスオーバー方式で HCP 投与される 0.3 mg (21 ゲージ × 1 インチ針) の IM 単回投与を受けるようにランダムに割り当てられた。ラベルに従って、IM注射は大腿部の前面外側に投与された。投与前と投与後 360分までに血液サンプルを採取した。収縮期血圧(SBP)、拡張期血圧 (DBP)、脈拍数 (PR) などの薬力学的測定値は、投与前と投与後 120 分までに評価された。タイプ 1 の誤差率が 5% の検出力計算に基づいて、30 人以上の患者でサンプル サイズが適切であると見なされた。
　この研究は、Novum独立機関審査委員会の承認を受け、適正臨床実践基準およびヘルシンキ宣言に従って実施された。すべての患者は、スクリーニング前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。
　アレルギー性鼻炎の既往歴のある患者45名が登録された（男性57.8%、年齢23～53歳、平均±SD体重81.0±14.4kg、平均±SD体格指数27.2±3.1kg/m2 ）。
45 名の患者のうち 41 名 (91.1%) が試験を完了した。2 名の患者は期間 1 に IM 0.3 mg を投与された後に試験を中止した。これらの患者には PK データがない。さらに 2名の患者が期間 1 を完了したが、期間 2 の前に試験を中止した。これらの患者のうち 1名は期間 1 にネフィを投与され、もう 1名は IM 0.3 mg を投与された。これらの患者については期間 1 の PK データが収集された。スクリーニング中、患者は使用説明書、クイックリファレンスガイド、およびビデオを確認して、ネフィの使用方法に関する 1回のトレーニングセッションを受けた。スクリーニング後、患者には追加の指示は提供されなかった。42人の患者全員がネフィを正しく自己投与した。
全体的に、ネフィはIM 0.3 mgと比較してより高いエピネフリン曝露をもたらした（図1）。

　ネフィの安全性プロファイルは、有害事象を含め、IM 0.3 mg と同様だったが、鼻の症状（鼻の不快感や鼻漏など）はネフィ投与後に多く発生した。
　これは、自己投与後のエピネフリンの PK と PD を調べた最初の研究である。HCP による針と注射器を使用した手動のエピネフリン注射が、EAI の承認の根拠となったため、比較対象として選択された。
　自己投与後、ネフィ 2.0 mg は、以前の研究でも報告されているように、ネフィ後の SBP のより顕著な上昇を含め、医療従事者による IM 注射と同等かそれ以上の PK および PD プロファイルをもたらした。この異なる SBP 反応は、ネフィの鼻腔内投与により、骨格筋への直接注射の結果として生じる β 2媒介血管拡張が回避され、それによって DBP の低下が最小限に抑えられ、結果として SBP の上昇が抑制されるためであると考えらる。この DBP の維持は、冠血流のより確実な維持をもたらすため、アナフィラキシーの治療に有利である可能性がある。ただし、ネフィのより顕著な SBP 反応は、承認された注射製品の範囲内であることに注意することが重要である。さらに、高濃度であっても、エピネフリンの安全性は 3つの異なるメカニズムによって支えられている。(1) 一般に、エピネフリンの心臓および代謝作用は約 1,000 pg/mL の濃度で完全に発現し、血漿エピネフリン濃度のさらなる上昇は SBP のさらなる上昇にはつながらない。 (2) エピネフリンの血管収縮作用は主に α 1受容体活性化によって媒介され、β 2媒介血管拡張によって減弱され、血圧の調節をもたらす。(3) 意図しない完全/部分ボーラス注入の場合を除き、HR の上昇は代償性迷走神経反射によって制限される。
　この研究の利点は、関連性の高い比較対象者と代表的な体格指数を持つ被験者を用いて実施されたことだが、倫理的な制限により、アナフィラキシー条件下では実施されなかった。
　これらの結果を総合すると、ネフィは安全で使いやすいエピネフリン投与オプションであり、重度のアレルギー反応やアナフィラキシーの治療に有効である可能性がある。

【開催日】2024年12月4日

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
Arrieta O, Cárdenas-Fernández D, Rodriguez-Mayoral O, et al. Mirtazapine as Appetite Stimulant in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer and Anorexia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2024;10(3):305-314.

-要約-
・メキシコの3次がんセンターでのランダム化比較試験
・がん性食欲不振の標準治療はなく、ミルタザピンは一つの選択肢として示唆されている。
・先行論文では食欲を評価されていたが、今回は摂取エネルギー及びサルコペニアの割合も評価した
・対象者は、進行したNSCLCで癌治療薬を使用、Anorexia Cachexia Scale（ACS）スコアが32以下の患者
・プラセボvsミルタザピン。ミルタザピン群は15日間15mg投与したのち、30mgに増量した。両群とも栄養指導を行った
・追跡期間は8週間で、4週目と8週目に評価を行った。評価はanorexia cachexia scaleとエネルギー摂取量

・2018年8月から2022年5月に134人をスクリーニングし、条件を満たした86例をミルタザピン群とプラセボ群にランダムに割り付け。
・食欲スコアは、4週目と8週目に両群で有意に増加し、 両群間に有意差は認められなかった。
・4週後、ミルタザピンはタンパク質（22.5g；95％CI、11.5-33.4；P = 0.001）、炭水化物（43.4g；95％CI、13.1-73.8；P = 0.006）、脂肪（13.2g；95％CI、6.0-20.4；P = 0.006）を含むエネルギー摂取量（379.3kcal；95％CI、1382.6-576.1；P < 0.001）を有意に増加させた。脂肪摂取量は8週後、ミルタザピン群の患者で有意に多かった（14.5g vs 0.7g；P=0.02）。ミルタザピン群では、8週後にサルコペニアを示す患者の割合が有意に減少した（82.8％ vs 57.1％、P = 0.03）。 ・対象者はうつ病と診断されない人であったが、抑うつを測るHADS-スコアはミルタザピン群で有意な改善を認めた
・悪夢が上昇した、疲労は改善　傾眠はなかった

ディスカッション：
・これまでの研究は15mg投与に留まり、食欲のみを評価していた
・ミルタザピン30mgに増量したが、うつ病のスコア改善もあり、安全性に問題はなかったと考える。傾眠などの有害事象も出現しなかった。
・今回は体重に差が出なかった。対象患者は「食欲不振があるか」であり「体重減少しているかどうか」は考慮しなかった。またサンプルサイズが少なかった。
これらのことから体重変化には差がなかったのでは

・がんの食思不振の標準治療はまだない
例えばオランザピンの低容量の報告はあるが、それらは低体重患者での研究報告だった。今回は正常体重患者が対象である。

リミテーション：
・単一施設での研究
・サンプルの少なさ
・治療中の患者　嘔気に対して少量ステロイドが入っていたケースもあった

【開催日】2024年9月4日

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA,　et al. N Engl J Med. 2023;389(12):1069-1084. （STEP-HFpEF試験）

-要約-
【Introduction】
・肥満（脂肪組織）がHFpEFの発症や進行に関与している可能性が示唆されている。
・肥満の治療によりHFpEF患者の症状や機能を改善できるかは明らかにされていない。
・セマグルチド（GLP-1作動薬）は大幅な体重減少をもたらすことが示されている。セマグルチド2.4mgの週1回皮下注射により、体重減少のみならず心不全（HFpEF）の症状や身体機能制限が改善できるかを検討した。
・COI：Novo Nordisk社による研究助成（STEP-HFpEF ClinicalTrials.gov）

【Method】
・無作為化ランダム比較試験（二重盲検法）アジア・ヨーロッパ・南北米の13か国96施設（うち83施設）
・対象患者：BMIが30以上のHFpEF（EF 45%以上、NYHA Ⅱ以上）患者529人
（主な除外基準：90日以内の5kg以上の体重変化、糖尿病の既往）
・介入群：週1回セマグルチド皮下注（最初4週間は0.25mg、16週目までに2.4mgへ増量するよう漸増）
・対照群：プラセボ投与
・アウトカム：52週時点での下記エンドポイントの評価
・主要エンドポイント：KCCQ-CSS（0-100点、スコアが高いほど症状・機能制限が少ない）、体重変化
・副次エンドポイント：6分間歩行距離の変化、全死亡、心不全イベント、KCCQ-CSSと6分間歩行距離の
変化の差を含む複合エンドポイント、CRP値の変化
・安全性評価：重篤な、または特に注目すべき有害事象（少なくとも1回投与を受けた患者で解析）

【Results】
・セマグルチド群263人、プラセボ群266人。
→白人が95.8%。中央値：年齢69歳、BMI 37.0、NT-proBNP 450.8pg/mlなど。
・セマグルチド群はプラセボ群と比較して、症状や身体機能制限の減少、運動機能の改善、体重減少が大きかった。
・セマグルチド群35人（13.3%）、プラセボ群71人（26.7%）で重篤な有害事象が報告された。セマグルチドの投与中止に至った有害事象は胃腸障害が多く、プラセボ群の有害事象としては心臓疾患が多かった。
・結果のまとめ（表：田尻作成）

52週までの平均変化(率） セマグルチド群 プラセボ群 群間の推定差（95%信頼区間）
（主）KCCQ-CSS +16.6点 +8.7点 +7.8点（+4.8～+10.9；P<0.001）
（主）体重 -13.3% -2.6% -10.7%（-11.9～-9.4；P<0.001）
6分間歩行距離 +21.5m +1.2m +20.3m（8.6～32.1；p<0.001）
複合エンドポイントの勝利 60.1% 34.9% 勝利比1.72（1.37～2.15；P<0.001）
CRP値 -43.5% -7.3% 治療比0.61（0.51～0.72；p<0.001）

【Discussion】
・セマグルチド群はプラセボ群よりもKCCQ-CSSの平均点を8ポイント近く上昇させたことは極めて大きな差である。
（SGLT-2阻害薬、ARNI、バルサルタン、スピロノラクトンなどの過去研究では0.5～2.3ポイントの差であった）
・セマグルチドは肥満のあるHFpEF患者に対する重要なアプローチとなりうる。またセマグルチドの効果は、単に体重減少のみによるものではなく、他の病態生理的な機序（抗炎症作用など）にもよる可能性が示唆される。
・セマグルチド以外による減量との比較や、HFrEF患者への適用については、追加の試験が必要である。
＜限界＞
・非白人参加者数が少なく、一般化可能性に制限がある。
・臨床的イベント（心不全による入院や緊急受診など）を評価するのに十分な検出力を有さなかった。
・1年間（52週間）以降の効果については確認できていない。
・HbA1c値がフォローされていない（ただし、本研究における効果が血糖値低下によるものとは考えにくい）。
・SGLT2阻害薬を投与されている患者の割合が低い（試験期間と、糖尿病患者を除外するデザインによる）。
考察とディスカッション
肥満症治療ガイドライン2022（http://www.jasso.or.jp/contents/magazine/journal.html
）ではGLP-1製剤の体重減少作用について記載があります。
またセマグルチドについてはオゼンピック®（糖尿病用/皮下注）、リベルサス®（糖尿病用/経口）に加えてウゴービ®（肥満症用/皮下注）が2023年11月に薬価収載されました（週1回製剤、2.4mgキットは10740円）。
本文献は肥満のあるHFpEF患者へのセマグルチドの有用性についての文献でした。循環器界隈でSGLT-2阻害薬の推奨が確立したように、今後はGLP-1製剤についての推奨が出されていくように感じています。

【開催日】2024年2月7日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. 2023;71(7):2052-2081.

-要約-
高齢者における潜在的不適切処方（Potentially Inappropriate Medication: PIM）に関する米国老年医学会の基準Beers Criteria®は、1991年にカリフォルニア大学ロサンゼルス校の故Mark Beersによって開発され、定期的に更新されている。本基準は、ホスピスや終末期医療を除く、外来、急性期、施設入所などすべてのケア環境における65歳以上の成人に適用されることを意図している。
Beers Criteria®の目的は、
(1)薬剤選択を改善することにより、高齢者が不適切な薬剤（PIMs）にさらされる機会を減らすこと
(2)臨床医と患者を教育すること
(3)高齢者のケアの質、コスト、薬剤使用パターンを評価するツールとして機能すること　である。

潜在的不適切処方は5つに分類される。（Tableは、添付PDF参照して下さい。）
1. 潜在的に不適切と考えられる薬剤（表2）
2. 特定の疾患または症候を有する患者において不適切な可能性のある薬剤（表3）
3. 慎重に使用すべき薬剤（表4）
4. 不適切な可能性のある薬物-薬物相互作用（表5）
5. 腎機能に基づいて投与量を調整すべき薬剤（表6）

Beers Criteria®は国際的に使用することができるが、特に米国での使用を想定して作成されており、特定の国の特定の薬剤については考慮が必要な場合がある。Beers Criteria®は、臨床上の意思決定を共有することに取って代わるのではなく、それを支援する方法として、思慮深く適用されるべきである。
高齢者への処方は、多くの要因、特に高齢者とその家族の嗜好と目標を考慮する複雑な努力であることが多いため、本基準は懲罰的な方法で使用されるものではない。

＜個別の薬剤について特記＞
●非弁膜症性心房細動およびVTEの長期治療におけるダビガトラン（プラザキサ®）の推奨は、アピキサバン（エリキュース®）などの代替薬と比較して、消化管出血および大出血のリスクが高いことを示唆するエビデンスがあるため、依然として「慎重に使用すること」としている。
●SGLT2阻害薬については、泌尿生殖器感染症および糖尿病性ケトアシドーシスのリスクが増加するため、慎重に使用するよう助言する新たな基準が追加され、治療中の早期のモニタリングを推奨している。

＜減処方deprescribing＞
Beers Criteria®に基づく医薬品の処方を成功させるには、臨床医が単に高齢者に服薬中止を指示するだけでは不十分である。コミュニケーションギャップや誤解、患者が服薬中止に消極的で恐怖心を抱くこと、複数の臨床医間の調整、投与量の漸減、離脱症状、薬局への中止指示の伝達などが、起こりうる課題である。

【開催日】2023年10月4日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
Zoe K McQuilten, et al. Effect of Low-Dose Aspirin Versus Placebo on Incidence of Anemia in the Elderly : A Secondary Analysis of the Aspirin in Reducing Events in the Elderly Trial. Ann Intern Med. 2023; 176(7): 913-921.

-要約-
●Introduction
・高齢者の貧血(男性Hb 12.0 g/dl未満、女性Hb 11.0 g/dl未満 (WHOの定義))は重要な健康問題。
・75歳以上の人の貧血の割合：約30%(入院患者例)、約12%(コミュニティベース)。
・高齢者の貧血の原因としては、鉄欠乏・腎性・慢性炎症性が多いが、1/3は原因不明。
・貧血は、機能障害・病的状態・死亡率と関連。ただし因果関係は不明。因果関係があったとして、貧血が健康に及ぼす潜在的な影響が介入可能なものなのかどうかも不明確。

・米国では約50%の高齢者が予防的にアスピリン内服していたが、最近の非推奨に伴い減少中。
・アスピリンの害は大出血、とりわけ消化管出血で、出血イベントは高齢者に多い。
・顕性出血とアスピリンの関係は明らかだが、貧血との関係を研究した報告はほとんどない。
・不顕性出血により鉄欠乏を起こし貧血となる可能性、一方で炎症を抑える機序で貧血に抑制的に働くかも。

・The ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly)試験は、二重盲検、無作為、プラセボ対照試験で、70歳以上(＊米国の黒人・ヒスパニックにおいては65歳以上)の健常者において、アスピリン100 mg内服群がプラセボ群と比較して、無障害生存期間を延長するかどうかを主要評価項目に置いた研究。（＊大田注：結論としては延長させなかった。N Engl J Med 2018; 379(16): 1519-1528.）
・全参加者は毎年Hb値測定し、一部は試験開始時と3年後に生化学採血も実施。
・ASPREE試験のpost hoc解析(事後解析)の
主な目的）健常高齢者において、低用量アスピリンの連日投与が貧血の発症率に及ぼす影響を評価する
副次的目的）Hb値、Fer、鉄欠乏の変化に対するアスピリンの影響を探索する

●Method
・ASPREE試験について
2010年3月～2014年12月　市中在住の19114人組み入れ。オーストラリアのプライマリ・ケア提供者or 米国の臨床試験センターを通じて。＊除外：貧血あり、出血の高リスク群(例：消化性潰瘍既往、食道静脈瘤)、アスピリンを二次予防で使用、他の抗血小板薬や抗凝固薬使用、心血管イベント歴、Af、予後5年以内が想定される疾患併存、認知症。＊NSAIDs使用は必要最小限に限り許可された。
アスピリン群・プラセボ群を1:1に振り分け。年1回受診とカルテレビュー、定期的な電話での確認で補足。年1回採血。

・フェリチン：割付時と、3年後フォロー時の血液検体で可能な範囲で測定。

・アウトカムの定義
プライマリアウトカム：貧血の発症率(男性Hb 12.0 g/dl未満、女性Hb 11.0 g/dl未満 (WHOの定義))。
＊毎年のHb値測定データを利用。
セカンダリエンドポイント：大出血（脳出血、有意な頭蓋外出血(輸血・入院・入院期間延長・手術を要した、死亡につながった)）

・統計学的解析
-鉄欠乏の定義は、Fer <45 µg/Lを採用(米国消化器病学会)
-毎年Hb値測定し、貧血出現までの期間を分析するためにコックス比例ハザードモデルを使用。
-累積発症率の測定にはAalen-Johansen estimatorを使用(Kaplan–Meier estimatorのmulti-state (matrix) version)
-一次解析は調整なし、二次解析では貧血のリスクと関連し得る予後因子で調整(性別、年齢、人種、居住状況、喫煙、アルコール摂取量、eGFR、癌の既往(メラノーマ以外の皮膚腫瘍を除く))、糖尿病、CKD(尿Alb/Cr 30 mg/gCr以上 or eGFR 60未満で定義)、高血圧、NSAIDs使用、PPI使用)。
-ASPREE試験の一次結果では、プラセボ群と比較してアスピリン群では癌罹患およびステージIVの癌による死亡リスクが高かった→貧血リスクに対するアスピリンの効果が癌罹患とは独立しているかどうかを評価するために、試験期間中の癌イベントを競合リスクとして扱う感度分析を行った。
-アスピリンとHb値の経時的変化の関連を調べるために、予後因子で調整した多変量線形混合効果モデルを用いた。
-予後因子が欠損している参加者は、解析から除外した。
-アスピリンとFer値の関係を調べるために、線形回帰モデルを用いた。
-全解析はITTで。統計ソフトはR ver 4.0 or Stata/SE17を用いた。

●Results
・フォローアップ期間の中央値は各グループ、4.7年(四分位範囲(IQR)：3.6-5.7年)。
・各群の特徴：大きな差はない（Table）

各群、平均74歳くらい、オーストラリア在住の白人種が8割強、癌の既往は2割、過去のアスピリン使用歴は1割、CKD 26%、ベースのHb値14.2 g/dl、高血圧74%、NSAIDs使用1割弱、PPI使用24%。

・貧血の発症率：アスピリン群では1000人年あたり51、プラセボ群では1000人年あたり43 と、アスピリン群で有意に高い
・5年以内に貧血を発症する可能性は、アスピリン群で23.5％（95％信頼区間:22.4％-24.6％）、プラセボ群で20.3％（19.3％-21.4％）：HR 1.20 (1.12—1.29) ← 癌の発症に関する感度分析や、貧血リスクを上げる要素について調整後も有意なまま。(Fig. 2)

・Hb値は、アスピリン群で、プラセボ群に比べ5年当たり0.6 g/L低下（0.3-1.0 g/L）。(Fig. 3)
・Fer値は、アスピリン群で、プラセボ群に比べ3年目のFer値が45μg/L未満（31例）および100μg/L未満（32例）である可能性が高かった（それぞれ、465例[13％]対350例[9.8％]、1395例[39％]対1116例[31％]）。(Fig. 4)　（＊大田注：Fer<45が、本研究での鉄欠乏の定義）
・試験期間中、465人（2.6％）が少なくとも1回の大出血を経験した： アスピリン群で273例（3.0％）、プラセボ群で192例（2.1％）であった。

●Discussion
・感度分析により、臨床的に重要な出血イベントの差は、貧血の発生やFer値の減少の全体的な差を説明するものではないことが示された。→アスピリン投与群における貧血リスク増加の原因としては、不顕性出血が考えられる。
・不顕性出血の機序としては、アスピリンによる血小板凝集低下作用のほか、COX-1阻害により消化管のプロスタグランジン産生を抑制し粘膜保護作用が低下することで、不顕性の消化管出血を起こすことが想定される。
・アスピリン内服は通常長期になることから、定期的な採血での貧血の評価が必要となるのではないか。

・本研究の限界
-貧血が年1回のレビューの間に試験外の医師によって発見され治療された可能性があり、貧血発生率の過小評価につながった可能性がある。
-臨床的に重大な出血の定義は、病院での治療例のみを含んでおり、外来で治療した重症の鼻出血のような他の出血事象は考慮していない。
-貧血の原因に関するデータはない。

【開催日】2023年9月6日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
P J.Snelling. Ultrasonography or Radiography for Suspected Pediatric Distal Forearm Fractures. NEJM. 2023; 388;22

-要約-
Introduction
● 小児の骨折で多いのが若木骨折であり、リストスプリントや整復、固定術等の処置が行われる
● Xp検査がルーチンで行われるが、見落としも多く、また、途上国では利用できないことも多い
● そんな中で骨折に対するPoint-of-care エコー(POCUS)の有用性が近年強調されている
● これまでNonrandomized trialで小児の前腕遠位骨折に対するエコーでの診断が正確かつタイムリーで、被爆の点からも有用であることは示されていた
● ただ、これまでは骨折の初期診断におけるエコーの活用が、Xpと比較し、アウトカムとしての腕の運動機能という点で非劣性であるかどうかは検討されていなかった
● 今回、救急の現場での小児・若年者の骨折の初期診断において、中期的な運動機能という観点でエコーがXpと比較して有用であるかについてrandomized trialを実施した結果を報告する

Method
<対象>
● オーストラリアの４施設共同で、open-label, noninferiority, randomized, controlled trialを実施。
● 施設は、large territory の小児病院、大学病院、混合病院が含まれた
● 救急外来を訪れた5~15歳の小児・若年者が対象
● 急性期の、診察上変形が明らかではない、前腕骨単独の外傷で、骨折が疑われ画像検査が必要な患者が含まれた
● 対象者は、1:1でエコー群、Xp群の2群にランダム化割付された

<プロトコル>
エコー群
● トレーニングされ認証を受けた救急部の医療従事者(Ns practitioner, PT, 救急医)によってエコーを実施(A modified six-view forearm ultrasonography protocol)。
● エコーのタイプはポータブルだったり様々
● エコー後には、骨折なし、若木骨折、その他の骨折の３つのタイプに分類され、その他の骨折には更にincomplete(unicortical or bicortical), complete, そしてSalter-Harris骨折(骨端軟骨板(成長板)の骨折)の３つへ分類された
● その他の骨折、に分類された場合には、エコー後にXpも実施、骨折なし・若木骨折に分類された場合には基本的にその後Xp検査は実施されなかった
Xp群
● 二方向撮影され、放射線技師によって撮影され、まずはその場で対応した医師によって読影された。(後日放射線科医によって読影)
● 画像は骨折なし、若木骨折、その他の骨折に分類された。

● 最終診断は小児放射線科医、小児整形外科医、小児科のフェローシップトレーニングを受けた救急医からなる専門家パネルによってなされた。
● Management principlesは両群間で統一され、初期治療はサイト間で標準化された。
● 骨折なしは医師の最良で保存的に加療され、若木骨折はwrist splintでの加療、その他の骨折は必要に応じて外科的な介入(マニピュレーション、手術)もしくはcast immobilizationを受けた。

<アウトカム>
● Primary outocomeはPROMIS(Patient0-Reported Outcomes Measurement Information System) toolをもとにした4週後の腕の運動機能
※PROMIS toolは、5歳から15歳の小児・若年者を対象に、8項目で腕の運動機能をスコアリングするツール、8～40点で、点数が高いほど良い。今回は5点以上の差を優位とした。
● Key secondary outcomeは、初期診断時に若木骨折であった患者(expert panelで確定)の4週後の腕の運動機能
● その他のsecondary outcomとしては、1週・8週後の運動機能、4週・8週後の満足度(5-point Likert scaleで評価)、1,4,8週後の疼痛(6-point Faces Pain Scale-Revised toolで評価)、合併症の頻度、Xp撮影の頻度、救急外来滞在時間を設定
● Primary analysisは線形回帰モデルを用いて分析された

Result
● 2020年9月から2021年11月まで、total 270名がランダム化割付された。135がエコー群、135がXp群へ。Primary outcome dataはエコー群130名、Xp群132名で評価できた
● ベースラインはTable1の通り

● 診断カテゴリー2群間で差はなし
● エコー群のうち40名がXpも実施した
● 救急外来でのマネジメントも2群間で大きな差はないものの、ギプス固定はエコー群でやや少ない(エコー群23%, Xp群32%)

＜Primary outcome＞

● 4週後のPROMIS scoreはエコー、Xp群でそれそれ36.4±5.9, 36.3±5.3点(mean difference, 0.1 point; 95% CI -1.3 to 1.4)
● ITT analysisでも同様の結果

＜Secondary outcome＞

● 1週・8週間後のPROMIS scoreで２群間で有意差なし
● 4週・8週間後の患者もしくはケアギバーの満足度はエコー群で優れる
● エコー群で救急外来滞在時間が短い
● 有害事象の頻度、予約外で(想定外で)救急外来へ帰ってくる割合は2群間で有意差なし

Discussion

● 救急外来での検討であり、施設も大病院に限られているため、今後はプライマリ・ケアのセッティングなどでの検討が臨まれる
● 本研究の限界として、初期診断方法とは別に、その後の治療的介入の違いがプライマリアウトカムに影響を与えることが考えられる。ただし、二群間で診断カテゴリーごとの初期治療等に差は見られなかった
● また、施設が少なく、少数の救急医によってトレーニングされた医療従事者が実施していることも限界の一つ。
● さらに、年齢が5歳から15歳に限定されており、例えば5歳以下で同様の結果かどうかは不明

【開催日】2023年8月2日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
－文献名－
Karam G, et al.Comparison of seven popular structured dietary programmes and risk of mortality and major cardiovascular events in patients at increased cardiovascular risk: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2023;380:e072003.

－要約ー
【Introduction】
世界中で、成人死亡の22％、障害調整生存年の15％が食生活に起因すると推定されている。これが事実であれば、食事は死亡および重大な罹患の主要な原因である。医療者たちは、食事療法が主要な心血管イベントを減少させることを提唱している。これらの食事療法には、総脂肪または飽和脂肪の少ない食事療法（例えば、National Cholesterol Education Programの食事療法）、地中海式食事療法、およびDietary Approaches to Stop Hypertension（DASH）食事療法が含まれる。
食事療法のガイドラインは、多くの食事療法プログラムが主要な心血管イベントのリスクを低下させる可能性があることを示唆しているが、それらは一般的に、代替アウトカム、または非ランダム化試験デザインから得られた確信度の低い、または非常に低いエビデンスに依存している。
無作為化対照試験のペアワイズメタ解析では、いくつかの食事療法および食事療法プログラムが心血管イベントを減少させることが示唆されているが、死亡率への有益な影響は不明である。 現在までのところ、無作為化対照試験を系統的に要約し、構造化された食事療法プログラムが死亡率および主要な心血管イベント（例えば、脳卒中および心筋梗塞）に及ぼす影響を比較したネットワークメタ解析は不足している。ネットワークメタ解析の手法により、直接比較されていない介入を比較するための直接的エビデンス（積極的介入対直接比較）および間接的エビデンス（介入対非積極的対照）の使用が可能となり、より正確な要約推定値を得ることができる。したがって、死亡率および主要な心血管転帰の予防のための構造化された名前付き食事プログラムを比較するために、ランダム化対照試験の系統的レビューおよびネットワークメタ解析を実施した。

【Method】
DATA SOURCE：SAMED (Allied and Complementary Medicine Database), CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials), Embase, Medline, CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature), and ClinicalTrials.gov were searched up to September 2021.

STUDY SELECTION：心血管疾患のリスクが高い患者を対象としたランダム化試験で、
食事プログラムと最小限の介入（例えば、健康的な食事のパンフレットをもとに指導）又は代替プログラムを、少なくとも9ヵ月追跡し死亡率または主要な心血管イベント（脳卒中または非致死的心筋梗塞など）について比較したもの。
食事介入に加えて、食事プログラムには運動、行動支援、薬物治療などの他の二次介入も含まれうる。

OUTCOMES AND MEASURES：全死因死亡率，心血管死亡率，個々の心血管イベント（脳卒中，非致死的心筋梗塞，計画外の心血管インターベンション）。

REVIEW METHODS：2人1組のレビュアーが独立してデータを抽出し、バイアスのリスクを評価した。各結果のエビデンスの確実性を決定するために、頻出主義的アプローチとGRADE（grading of recommendations assessment, development and evaluation）法を用いてランダム効果ネットワークメタ解析を行った。
※ネットワークメタアナリシスhttps://www.jstage.jst.go.jp/article/hct/9/3/9_20-002/_pdf

【Results】
7つの食事プログラム（低脂肪、18試験；地中海、12試験；超低脂肪、6試験；修正脂肪、4試験；低脂肪と低ナトリウムの併用、3試験；Ornish、3試験；Pritikin、1試験）において、35,548人の参加者を対象とした40の適格試験が同定された。
最後に報告された追跡調査において、中程度の確からしさで、地中海食プログラムは最小限の介入よりも　全死亡（5年間の追跡1000人当たりのリスク差は17人減少）、心血管系死亡（1000人当たり13人減少）、脳卒中（1000人当たり7人減少）、非致死的心筋梗塞（1000人当たり17人減少）の予防において優れていることが証明された。
中程度の確実性のエビデンスに基づくと、低脂肪プログラムは、全死因死亡（1,000人当たり9人減少）および非致死的心筋梗塞（1,000人当たり7人減少）の予防において、最小限の介入よりも優れていることが証明された。
両食事プログラムの絶対的効果は高リスク患者ほど顕著であった。死亡率または非致死的心筋梗塞については、地中海料理プログラムと低脂肪食プログラムとの間に説得力のある差はみられなかった。
残りの5つの食事療法プログラムは、通常、低～中程度の確実性のエビデンスに基づく最小限の介入と比較して、一般的にほとんど有益性がなかった。

＜中リスク患者で＞

＜高リスク患者で＞

【Discussion】
主な所見
食事プログラムに関するネットワークメタ解析の結果、死亡アウトカム、非致死的心筋梗塞、脳卒中については、中程度の確実性のエビデンスに基づき、地中海食プログラムが最小限の介入よりも優れていた。低脂肪食プログラムはまた、全死因死亡、非致死的心筋梗塞、および計画外の心血管インターベンションの予防に関して、低～中程度の確実性で最小限の介入よりも優れていた。互いに比較した場合、死亡率または非致死的心筋梗塞の予防において、地中海食プログラムが低脂肪食プログラムより優れているという説得力のあるエビデンスは認められなかった。その他の食事プログラム（超低脂肪、低脂肪と低ナトリウムの併用、修正脂肪、Ornish、Pritikin）は、高リスク患者における脳卒中予防のための低脂肪と低ナトリウムの併用プログラムを除いては、最小限の介入よりも優れているという説得力のある証拠を示さなかった（図1および図2）。

本研究の長所
・主要な心血管イベントの予防のための食事プログラムに関する系統的レビューとネットワークメタ解析を行った。
・中リスクおよび高リスクの心血管患者の各アウトカムに対する各食事プログラムの比較性能の透明で明確なプレゼンテーションを提供した（図1および図2）。特に、我々の結果は、地中海料理と低脂肪の食事プログラムに起因する絶対的なリスク減少（5年間の追跡で1000人当たり9-36件のイベント減少）について、中程度の確実性のエビデンスを確立した。
・データ提示を伴うこれらの所見は、食事療法が望ましいかどうか懐疑的な患者にとって非常に重要である。

本研究の限界
・プロトコルで規定された食事プログラムの分類を修正し、脂肪を30％以下のカロリー摂取量に減らすことを目標とした標準的な低脂肪プログラムと、20％以下のカロリー摂取量を目標としたプログラムを区別した。
・薬物治療や禁煙などの併用療法を伴う食事療法プログラムを組み込んだことで、少なくとも部分的には併用療法による効果があった可能性がある。（いずれの係数も統計的に有意ではないとしている。）
・食事療法プログラムの解析にアドヒアランスを系統的に組み入れることができなかった

ベースラインリスクが高い患者において、地中海食プログラムが低脂肪食プログラムと比較してこれらの心血管アウトカムのそれぞれを減少させることがわかった。しかしながら、我々のネットワークメタ解析に基づくと、これらのアウトカムに関するエビデンスの確実性はそれぞれ、非常に低い、低い、中等度であり、全体として、低脂肪プログラムに対する地中海食の有益性に関する説得力のあるエビデンスはないという結論に至った。中程度の確実性のエビデンスに基づくと、脳卒中の転帰に関しては、低脂肪プログラムよりも地中海食プログラムの方が有益である可能性があることに留意しなければならない。

【開催日】2023年7月5日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

－文献名－
・Boers M, Hartman L, Opris-Belinski D, et al.
“Low dose, add-on prednisolone in patients with rheumatoid arthritis aged 65+: the pragmatic randomised, double-blind placebo-controlled GLORIA trial.”
・Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81:925-936.

－要約－
Background：
RAは炎症性疾患であり、RAそのもの、あるいは治療により合併症を生じる。グルココルチコイドによる治療は1950年より比較的commonに行われているが、そのメリットとデメリットはまだよくわかっていない。多くはステロイドによる副作用の懸念があるが、初期のRAについては合併症が目立たないという報告もある。
多くの研究ではより合併症を経験しやすい高齢者が除外されていたり、PSLの量がバラバラであったりと質の高い研究は行われていない。
そこで、今回は2年の盲検化比較試験（GLORIA）により、高齢者において、5mg/日のPSLを標準治療に加えた効果と安全性について検討する。

Method：
デザイン、セッティング：EUの7カ国、28施設で無作為、二重盲検のRCT。
PSL5mg群とプラセボ群を、過去のPSL使用歴、ベースラインのリウマチ治療、施設によって層別化して1:1に割り付け、経過中の抗リウマチ薬やフレア時の短期間の強化治療などは行った。（はじめの3ヶ月はなるべく抗リウマチ薬は変更しないようにお願いした）

対象患者：65歳以上のRA患者でDAS28 2.6以上(当初は3.2以上　低・中活動性以上)
除外基準；ステロイド治療の禁忌、治療により悪影響があると考えられるコントロール不良の状態。
アウトカム評価：身体検査と定期的な採血を必要とするアウトカムは、ベースライン、3、6、12、18、24ヶ月目に評価した。患者はこれらの時期に転帰を報告し、さらに9、15、21ヶ月目に電話インタビューを行った。画像診断は、ベースラインと24ヵ月目に実施した。
主要アウトカム：有益性の主要評価項目：DAS28（欠測は多重補完）
有害性の主要評価項目：特に注目すべき有害事象（AESI）を1つ以上経験した患者数の合計
AESIには、Good Clinical Practiceの定義に従った重篤なAE（SAE）、以下のものを加えたものを定義とした(Other AESI)。
AESI
1. 治療継続が困難な有害事象
2. 心筋梗塞、脳卒中、PAD
3. 新規発症　（高血圧、糖尿病、感染症、白内障、緑内障）
4. 症状のある骨折

副次アウトカム：手足のレントゲン上の骨破壊、DEXA (complete case)
サンプルサイズ:800人、ベースの有害事象を20%として、27.5%までの上昇を80%検出できる）
　　　　　　　COVIDにより予定より募集が集まらなかったが450人でも問題ないことを別の研究で確認した。
統計解析；R, SPSS 、Excel

Results：
フローチャート
合計451人リクルートし、コンプリートしたのは6割前後ずつ（20%はCOVID関連のアクセスの問題による脱落）

（基本属性）
平均年齢72歳、BMI27。DAS28は高疾患活動性、CCP陽性がPSL群にやや多い。

・有効性の指標（DAS28）

特にはじめの3ヶ月は疾患活動性の低下がPSL群は顕著だった。

SDAI、レスポンス、など全体的にPSL群が良い印象。

・安全性のアウトカム

主に感染症の有害事象は増えている。骨折が全体は増えているが、SAEは少ない。

Discussion：今回の研究の限界、残された課題などを記載する。
治療の最適化が可能な標準治療を受けた 65 歳以上の RA 患者において、低用量プレドニゾロン の追加投与は、疾患活動性と損傷の進行に長期的に有益な効果を示した。しかし、その代償として、少なくとも1つのAESIを有する患者数が11％増加した。そのほとんどが、感染症であった。
バイオを使用している患者は比較的諸外国と比べて少ない地域でもあり(20%)、バイオと併用した場合の再燃予防、感染症のリスクについては不明である。
長所はサンプルサイズ、高齢者をターゲットとしたこと、詳細な有害事象の記録である。
短所はモデル的に過小評価するデザインだったこと、プラセボが判別不能になっていたかどうか、短期のフォローアップなのでより長期の有害事象については不明なことである。
ガイドラインでは、短期のPSLの使用を推奨している一方で、実際には長期的に低容量のPSLがプラクティスとしてされている。今回の結果であれば、適切なモニタリング、有害作用（特に感染症や骨量減少）の予防と治療を行えば、このレベルで漸増すれば、疾患活動性を最適に抑制することが可能である。
結論として、低用量プレドニゾロンの追加投与は、最適な治療を受けている高齢のRA患者において、有益性と有害性のバランスが良好であり、長期的に効果が期待できる。

【開催日】2023年3月1日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
―文献名―
Isla S Mackenzie, Amy Rogers, Neil R Poulter,et al.Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK (TIME study): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial.Lancet.2022;400:1417-1425.

―要約-
【背景】降圧薬を夜に内服することは、朝に内服するよりも良好な転帰をもたらす可能性が研究で示唆されている。TIME(Treatment in Morning versus Evening)試験は、高血圧患者において、通常の降圧薬を夜に内服することが朝に内服することと比較して主要な心血管疾患の転帰を改善するかどうかの検討を目的とした。
【方法】TIME試験は英国で行われた前向き実用的分散型並行群間試験で、少なくとも1種類の降圧剤を服用している高血圧の成人（18歳以上）を対象に行われた。対象者は、制限、層別化、最小化なしに、通常のすべての降圧剤を朝（6:00～10:00）または夜（20:00～０:00）に服用するよう1:1で無作為に割り付けられた。複合主要評価項目は、血管死、非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中による入院とした。評価項目は参加者の報告またはNational Health Serviceのデータセットへの記録リンクによって同定され、治療割り付けを盲検化した委員会によって判定された。主要評価項目は、無作為に割り付けたすべての参加者からイベントが最初に発生するまでの時間として評価された。安全性は少なくとも1回の追跡調査票を提出したすべての参加者を対象に評価された。
【結果】2011年12月17日から2018年6月5日の間に、24,610人がスクリーニングされ、21,104人が夜間投与群（n=10 503）または朝方投与群（n=10601）にランダムに割り付けられた。試験参加時の平均年齢は65.1歳（SD 9.3）、参加者は男性12,136人（57.5％）、女性8,968人（42.5％）、白人19,101人（90.5％）、黒人/アフリカ系/カリブ系/ブラックブリティッシュ98人（0.5％）（1,637人（7.8％）からの民族の報告なし）、そして2,725人（13.0％）に心疾患の既往がありました。試験終了時（2021年3月31日）の追跡期間中央値は5.2年（IQR 4.9~5.7）であり、夜治療に割り付けられた10,503人中529人（5.0％）、朝治療に割り付けられた10,601人中318人（3,0％）がすべての追跡調査から除外された。主要評価項目であるイベントは、夜間投与群362名（3.4％）、朝方投与群390名（3.7％）で発生した（100患者年当たり0.72イベント［95％CI 0.65-0.79］、未調整ハザード比0.95［95％CI 0.83~1.10］；p=0.53 ）。安全性に関する懸念は確認されなかった。
【解釈】降圧薬を夜に投与することは、朝投与と比べて、主要な心血管アウトカムに関して差がなかった。患者に適切な降圧薬を選択し、好ましくない作用を最小限に抑えた都合のよい時間に服用できるようアドバイスできます。
【discussion】すべての参加者は、割り当てられた投与時間を認識しており、このことが行動や報告に影響を与えた可能性がある。さらに、参加者が報告した有害事象は不完全であり、想起バイアスや報告バイアスの影響を受ける可能性がある。また夜間投与群では朝投与群に比べてアンケート調査からの離脱率が高かったため、群間比較において実際の有害事象発生率が過小評価された可能性があります。したがって、これらの自己報告による有害事象のデータは慎重に解釈されるべきであると考えます。そして高齢者、高血圧の家族歴がある人、高血圧治療薬の服用数が多い人、社会的剥奪度が低い人ほど家庭血圧測定に参加しやすく、一方、BMIが高い人および喫煙者は家庭血圧測定に参加しにくい傾向があることが示された。したがって家庭血圧のデータは、TIME試験の無作為化集団を必ずしも完全に代表しているわけではありません。TIME試験は、夜間高血圧やその他の日内血圧変動障害に関する試験ではなく、これらの集団における投与時間について助言するためには、さらなる研究が必要である。

【開催日】2022年12月7日（水）