カテゴリー: 臓器別の問題

STEP1　臨床患者に即したPI(E)CO
【評価を行った日付】
　2017年2月1日
【臨床状況のサマリー】
　１年に１０回程度、臀部の単純疱疹を繰り返している７５歳女性。2週間前にも臀部ヘルペスを発症し、バルトレックス1000mg/day 分2　5日間の内服加療を行った。再び水疱が出現したため受診。臀部には水疱2つあり。
　これまでは毎回バルトレックス1000mg/day 分2　5日間で治療されている。
　既往：慢性C型肝炎抗ウイルス療法後、３日前に肺腺癌疑いと告知

　　P；単純疱疹を繰り返している高齢女性において
　　I(E)；バルトレックスの内服加療　は
　　C；経過観察　or　外用薬加療　と比較して
　　O：皮疹の治癒を早めるか

STEP2　検索して見つけた文献の名前
　検索したエンジン；UpToDate®
　Treatment of herpes simplex virus type 1 infection in immunocompetent patients
【見つけた論文】
Spotswood LS, et al. High-dose, short-duration, early valacyclovir therapy for episodic treatment of cold sores: results of two randomized placebo-controlled, multicenter studies. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar. 2003, p1072–1080.

STEP3；論文の評価
STEP3-1.論文のPECOは患者のPECOと合致するか？
　P；12歳以上の、１年に３回以上口唇ヘルペスを繰り返している患者において
　I(E)；早期にvalacyclovir ＜a: 2g/day 1日間＞または＜b: 2g/day 1日間＋1g/day 1日間＞で加療した群は
　C；プラセボを内服した群　と比較して
　O；皮疹の消失が早まったか / 皮疹の出現を予防・抑制できたか
→患者のPECOと　(合致する　・　多少異なるがOK　・　大きく異なるため不適切)

STEP3-2　論文の研究デザインの評価；内的妥当性の評価
①研究方法がRCTになっているか？隠蔽化と盲検化はされているか？
　→ランダム割り付けが　（　されている　・　　されていない
　→隠蔽化が（　されている　・　　されていない　・　不明 ）
　→盲検化が（　されている　・　一部されている　・　　されていない　・記載なし　）
実際のTableで介入群と対照群は同じような集団になっているか？
　→人種・性別の割合は同等。年齢・再発頻度の中央値は同等。しかしリスク因子に関しては全く不明。除外基準は、HIV感染などの免疫低下宿主、
　 腎障害。担癌患者などは不明。
② 解析方法はITT(intention to treat)か？
　→ITTが（ されている　・　されていない ）

STEP3-3　論文で見いだされた結果の評価
Outcomeについて、以下の値を確認する
【① 治療効果の有無； P値を確認する】1-day therapy / 2-day therapy
皮疹の消失が早まったか：study1: 0.001 / 0.009　study2: 　皮疹の出現を予防できたか：study1: 0.096 / 0.061　study2:

【②治療効果の大きさ；比の指標と差の指標を確認する】
・皮疹の消失が早まったか（有意差あり）
　　study1: -1.0日(median)、-1.1日(mean) /-0.5日(median)、-0.7日(mean)
　　study2: -0.5日(median)、-1.0日(mean) /-0.5日(median)、-0.8日(mean)
　ただし、皮疹消失の時期がわからなかった症例は「15.0日」で計算されている。皮疹消失の時期がわからなかった症例が、各群で何人いたかは示されていない。
・皮疹の出現を予防できたか（有意差なし）
　　study1: 6.4%(-1.8 to 14.5) / 8.5%(0.2 to 16.7)
　　study2: 8.0%(-0.1 to 16.0) / 8.0%(0.3 to 15.8)
・ORを確認する:皮疹の出現を予防できたか（有意差なし）
　　study1: 1.32(0.95 to 1.84) / 1.38(0.98 to 1.94)
　　study2: 1.39(0.99 to 1.95) / 1.41(1.02 to 1.94)
・ARR(NNT)を計算する皮疹の出現を予防できたか（有意差なし）
　　study1: 0.064(16) / 0.085%(12)
　　study2: 0.08(13) / 0.08%(13)

【③治療効果のゆらぎ；信頼区間を確認する】
　②の（）に記載

STEP4　患者への適用
【①論文の患者と、目の前の患者が、結果が適用できないほど異なっていないか？】
　担癌患者であること、75歳であり対象の中でも最高齢クラスであること、すでに水疱を形成していること、臀部ヘルペスはHSV-1でない可能性があることから、結果は適応できない。

・内的妥当性の問題点は？
　Subjectの詳細（リスク因子など）が不明であること、resultの治癒期間の算定方法に疑問が残ることから、アウトカムの有意差は鵜呑みにはできない。

【②治療そのものは忠実に実行可能か？】
　帯状疱疹なら可能な投薬量。投薬期間は問題ない。
　ただし、前駆症状の段階での受診は稀であり、治療開始のタイミングは実現困難。
　論文のように、前駆症状がある患者に事前に渡しておくことは可能。

【③重要なアウトカムはコストや害を含めて全て評価されたか？】
　Subjectの詳細が不明であること、resultの治癒期間の算定方法に疑問が残ることから、アウトカムの有意差は鵜呑みにはできない。
　また、副作用として、頭痛が倍増しているのは確か。
　コスト：1錠188.8~405.6円。1-day: 755.2~1622.4円。2-day: 1132.8~2433.6円。

【④使う者の経験の視点】
・これまでのその治療に対する経験はどうか？：
　　外用でも効いている印象。初めて内服を試してみたが、確かに水疱まではできなかった。ただ内服しなかったらどうだったかはわからないので、
　なんとも言えない（自分のケース）。
・自分の熟達度から実行は可能だろうか？：処方自体は可能

【⑤患者の考え・嗜好はどうなのか？】
　痛みや痒み、不快感などの症状はなかった。肺癌の精査が10日後に迫っており、それに影響が出ないか心配されていた。精査には影響がないこと、内服薬は不要であることを説明すると納得された。外用薬のみ処方した。

【開催日】
2017年2月8日（水）

STEP1　臨床患者に即したPI(E)CO
【評価を行った日付】
　2016年12月23日
【臨床状況のサマリー】
　11歳、男児。
　受診1日前から腹痛を自覚し、その後複数回の下痢あり。
　便の性状は水様性で、血便や黒色便はない。その他、悪心・嘔吐・発熱などの随伴症状はなし。
　周囲流行歴はなく、生ものなどの食事摂取はない。
　胃腸炎と診断し、整腸剤を処方する旨を伝えたところ、同伴した母親から「これ(整腸剤)を飲むと、下痢はすぐ良くなりますか？」「ヨーグルトも効果ありますか？」と質問があった。

　　P；小児の急性胃腸炎に対し
　　I(E)；整腸剤を処方した場合 / 乳製品を摂取したときと
　　C；内服しない / 摂取しないときと比較して
　　O：下痢症状の期間短縮につながるか

STEP2　検索して見つけた文献の名前
【見つけた論文】
　Probiotics for treatment of acute diarrhoea in children randomised clinical trial of five different preparations

STEP3；論文の評価
STEP3-1.論文のPECOは患者のPECOと合致するか？
　P；小児(3-36ヶ月)の急性下痢症において
　I(E)；5種類の整腸剤を追加した群と
　C；経口補液療法(ORT)のみの群を比べ
　O；下痢の期間や排便回数が縮小するか
→患者のPECOと　(合致する　・　多少異なるがOK　・　大きく異なるため不適切)

STEP3-2　論文の研究デザインの評価；内的妥当性の評価
①研究方法がRCTになっているか？隠蔽化と盲検化はされているか？
　→ランダム割り付けが　（　されている　・　　されていない　
　→隠蔽化が（　されている　・　　されていない　・　不明 ）
　→盲検化が（　されている　・　一部されている　・　　されていない　・記載なし　）
実際のTableで介入群と対照群は同じような集団になっているか？
　→（　なっている　・　なっていない　・　記載なし　）
② 解析方法はITT(intention to treat)か？
　→ITTが（ されている　・　されていない ）

STEP3-3　論文で見いだされた結果の評価
Outcomeについて、以下の値を確認する
【① 治療効果の有無； P値を確認する】

【②治療効果の大きさ；比の指標と差の指標を確認する】
●RR(あるいはHR・OR)を確認する
●ARRとNNTを計算する
※P値で有意差が出たものについて計算
→治療効果は計算できない

【③治療効果のゆらぎ；信頼区間を確認する】
→①参照

STEP4　患者への適用
【①論文の患者と、目の前の患者が、結果が適用できないほど異なっていないか？】
　除外基準である栄養失調や重篤な脱水、併存する感染症(髄膜炎、肺炎、sepsis)、免疫不全、食物アレルギー、研究開始3週以内の抗菌薬や止痢剤の使用等はない。
　但し、症例は11歳という学童期で、研究では3か月～3歳といった乳幼児が対象であり、対象年齢から外れている。学童期と乳幼児期の急性下痢症における発症経過や臨床経過、治癒過程などについての差異をはっきりとさせることができなかったため、この点において本症例への適応が可能かは不明である。

・内的妥当性の問題点は？
　研究はランダム化、隠蔽化、盲検化されている。割付された6つの群の特徴が記載されており、比較がなされている。

【②治療そのものは忠実に実行可能か？】

　上記表はある診療所での整腸剤の採用薬だが、どの整腸剤も6円前後であり、内服期間も短期間で内服管理は親が行うことが予想され、内服は実行可能と考えられる。
　投薬量については、整腸剤の菌種の表記が
　　日本：製剤1錠/1g中に〇〇菌△mg含まれている
　　海外：〇〇菌が10△CFU/dose(twice daily)
といったように記載に相違点があり、投薬量の換算は困難である。
　Group5は4種類の菌種が含まれているので、複数の菌種により今回の結果が出たのか、または複数の菌種のうちどれが効果を発揮したのかは不明である。

【③重要なアウトカムはコストや害を含めて全て評価されたか？】
　整腸剤の副作用に関しての評価はなかった。

【④使う者の経験の視点】
　胃腸炎に対して確固たる意味合いをもって整腸剤を処方していなかったと思しきところがある。しかし、整腸剤の菌種によっては、一般的に5日前後続く下痢の症状が、整腸剤を内服することで3日程度に期間を短縮できる可能性があると積極的に説明し処方することが出来そうだと考える。
　実臨床ではミヤBMを処方する傾向があり、今回の論文では酪酸菌は対象となっていなかったため、今後さらに検索する余地がありそう。

【⑤患者の考え・嗜好はどうなのか？】
　患児は小学校に通学中。内服期間も数日であり、通学中の昼分の内服程度であれば自己管理も可能そう。下痢というつらい症状を早く治したいという希望があり、処方しない根拠になるだけの根拠は無いのではと感じた。
　また「ヨーグルトも効果ありますか？」の問いに対しては、数多あるヨーグルト製品の中から、今回の論文でGroup2と5で使用された菌種を用いている下記のヨーグルトを参照に、お勧めできるかもしれない。（但し、菌株が異なるので、厳密に研究で使用された菌と同じかと言われると断言はできないと考えられる。）

※ビオフェルミン「錠」「散」について
　→剤型が異なると使用されている菌種が異なる別の薬になる。
　 ただ、どちらも腸内細菌のバランスにおいて善玉菌である「ビフィズス菌」を優位にするという目的は一緒で、明確な使い分けの基準はない。

 

【開催日】
2017年1月11日（水）

―文献名―
Jolien Teepe, Berna DL Broekbuizen, Katberine Lens et al. Disease Course of Lower Respiratory Tract Infection With a Bacterial Cause. Ann Fam Med 2016; 14 (6): 534-539.

―要約―
目的：
　• 細菌感染に由来する咳と、それ以外の咳の経過は異なると思われるが、先行文献は乏しい。
　• プライマリ・ケアの現場では通常細菌検査は行われず、臨床的な判断のもとで加療が行われる。現場の医師は重症化する細菌性の咳を見落としたく
　　ないがため、症状が強い場合に抗菌薬を処方することがある。しかし、こうした対応では副作用の発症、耐性菌の出現を招いてしまう。
　• 抗菌薬による治療を受けなかった場合の細菌性の下気道感染（Lower Respiratory Tract Infection: LRTI）の経過の経過が明らかになれば、
　　初期対応として注意深く経過をみたり、患者の治療経過を予測することができるようになると考えられる。よって本研究では、成人における
　　急性発症の咳について、細菌性LRTIの経過について調べた。

方法：
研究デザインと研究対象者
　• プライマリ・ケアの現場から取得された発現から28日以下の急性発症の咳を伴う成人2,061人のデータ（ヨーロッパの多施設研究GRACE-10 study
　　の二次利用）を用いた。この研究では被験者らはアモキシシリン群とプラセボ群にランダムに割り付けられていたが、今回の解析には疾病の自然
　　経過を反映しているプラセボ群（1,021名）のみを用いた。聴診により明らかに肺炎が疑われる患者（局所的なラ音・気管支音）、全身所見が強い
　　患者（高熱、嘔吐、重度の下痢）、妊娠している患者、ペニシリンにアレルギーがある患者、前月に抗菌薬治療を受けている患者、免疫不全の
　　患者は除外した。
評価項目
　• 症状）4段階のLikert scaleによって以下の症状を記録した：咳、痰、息切れ、喘鳴、鼻汁、発熱、共通、筋肉痛、頭痛、睡眠障害、具合の悪さ、
　　日常生活や仕事の障害、意識障害、下痢。
　• 検体）初診日に痰と鼻咽頭の培養を取得した。細菌検査とウイルス学的検査を実施した。
　• 胸部X線）初診から7日以内、できれば3日以内に取得した。
細菌感染の定義
　• S. Pneumoniae, H. influenza, M. Pneumoniae, B. pertussiss, L. Pneumoniae が気道検体から検出された場合、あるいは血清学的に
　　証明された場合に、細菌感染ありと定義した。
抗菌薬の使用
　• 医師の判断で、必要な場合は適切な抗菌薬投与が行われた。
アウトカム指標
　• 初診から「症状がよくない」と評価された期間、診療から2日目から4日目の重症度、疾病増悪による再診、初診から4週以内に入院が必要となった
　　際の新しい症状および所見、寛解までの期間、日常的な活動や仕事に支障があった期間。

統計解析：
　• 重症度（線形回帰）、期間（Cox回帰）、再診（ロジスティック回帰）を解析。多変量解析の際は調整因子を以下のように定めた：年齢、喫煙、
　　併存疾病（肺・心・糖尿病）、受診までの咳の期間。

結果：
　• 対象者は834名で、細菌性LRTIは162名（19%）に認められた。
　• 起炎菌はS. Pneumoniae, H. influenza（いずれも34.7%）が多かった。
　• 細菌性LRTIの患者には喫煙者が多く（33% vs 24%）、咳の期間が長く（9日 vs 8日）、初診時の患者の訴える重症度が高く（34 vs 30）、
　　レントゲン上の所見が多かった（6% vs 3%）。
　• 62名(7%)の患者に、初診から10日以内に5日以上の抗菌薬使用が認められた。これらの患者は医師の評価する重症度が高かったが（36 vs 31）、
　　年齢や併存疾患は非使用群と差はなかった。
　• 細菌性LRTI患者は2日目から4日目にかけて患者の訴える重症度が有意に高く、症状の増悪のため再診する割合も有意に高かった。
　• X線上肺炎像が認められる患者を除外しても、結果は変わらなかった。
　• 細菌性LRTI群と非細菌性LRTI群にそれぞれ1名ずつの入院があった。死亡例はなかった。
　• 細菌性LRTI群と非細菌性LRTI群では、「症状がよくない」状態について経過に有意な差は認めなかった。
　• 抗菌薬使用者を除外した解析では、症状増悪のための再診が細菌性LRTI群で多かった（23% vs 16%, OR=1.67, 95%CI 1.06-2.63, P=.029）。
　• S. Pneumonia 感染者を除外した解析と、H. influenza 感染者を除外した解析について、それぞれにおいて特に結果は変わらなかった。

考察：
結論
　• 急性の細菌性LTRIはそうでないものよりも症状経過がやや悪いことが明らかになったが、この相違の意義は乏しい。
限界
　• この研究では、非常に重篤で即時紹介された患者は含まれていないので、研究結果は重症患者へ一般化することはできない。
　• 細菌がcolonizationしていた事例も細菌性LRTIに分類された可能性がある。ただし、S. Pneumoniae, H. influenzaは健常者で最大10%ほど
　　colonazationが認められる程度である。COPD患者に, H. influenza のcolonazationが多いが、この研究では5%しか該当しない。
実臨床への意義
　• 細菌性LRTIは非細菌性LRTIと経過は変わらない。継承例は細菌性だとしてもself-limitingであるため、watchful waitingの戦略が検討の
　　余地がある。

【開催日】
　2016年12月21日（水）

STEP1　臨床患者に即したPI(E)CO
【評価を行った日付】
　2016年11月9日
【臨床状況のサマリー】
　78歳男性、慢性心不全、慢性心房細動あり、イグザレルト10mg，フロセミド20mg，アムロジピン5mgを内服している。当院へ定期通院を切り替えたいという主訴で受診した。初回外来で、2週前から体重が3kg増え、足のむくみが増強し、倦怠感や起座呼吸があると訴えあり。胸部レントゲンでは両側胸水貯留がみられ、心エコーでは収縮能低下（EF38％）、中等度MR、中等度ARがみられた。うっ血性心不全と診断し、フロセミド40mgへ増量したが改善なく、予定入院とした。入院日までフロセミドを60mgへ増量して処方した。入院後はもとのフロセミド60mg内服にラシックス20mg静注を追加した。1週間で著明に下腿浮腫軽減し、体重減少がみられ、起座呼吸や倦怠感も消失した。脱水傾向も認めず、静注を中止しすべて内服へ切り替えようとした。フロセミド80mg内服を検討していたが、上級医のすすめで長時間作用型のループ利尿薬アゾセミド（商品名ダイアート）の存在を知った。アゾセミドは緩徐な利尿効果を示すため、内服直後の頻尿を解消する可能性があるということであった。過去の臨床試験で、フロセミド20mgに対してアゾセミド30mgが同じ尿量排泄を促すということであったので、予定しているフロセミド80mg内服を単純換算するとアゾセミド120mgとなる予定であった。果たして患者の予後やQOL改善に良い影響をもたらすのか疑問に思った。

　P；70台の心房細動を持つ慢性心不全患者．NYHA2度．
　I(E)；ダイアート120mg投与
　C；フロセミド80mg投与
　O：QOL改善

STEP2　検索して見つけた文献の名前
【見つけた論文】
Superiority of Long-Acting to Short-Acting Loop Diuretics in the　Treatment of Congestive Heart Failure– The J-MELODIC Study –. Masuyama T, Tsujino T, Origasa H, Yamamoto K, Akasaka T, Hirano Y, Ohte N, Daimon T, Nakatani S, Ito H. Circ J. 2012;76(4):833-42.

STEP3；論文の評価
STEP3-1.論文のPECOは患者のPECOと合致するか？
　P；年齢中間値71歳で，NYHA2〜3度の慢性心不全のある患者320名
　I(E)；アゾセミド30〜60mg/day
　C；フロセミド20〜40mg/day
　O；2年間の心血管イベントによる死亡またはうっ血性心不全による緊急入院の率を下げる
→患者のPECOと　(合致する　・　多少異なるがOK　・　大きく異なるため不適切)

STEP3-2　論文の研究デザインの評価；内的妥当性の評価
①研究方法がRCTになっているか？隠蔽化と盲検化はされているか？
　→ランダム割り付けが　（　されている　・　　されていない　）
　→隠蔽化が（　されている　・　　されていない　・　不明 ）
　→盲検化が（　されている　・　一部されている　・　　されていない　・記載なし　）
実際のTableで介入群と対照群は同じような集団になっているか？
　→（　なっている　・　なっていない　・　記載なし　）
　PROBE法が採用されている。
　※PROBE法とはProspective, Randomized, Open-labeled Blinded Endpoints（前向きランダム化オープンラベル試験）の略。参加者（患者）と介入実施者（医師）の二者は、経過中、治療群と対照群のどちらに割り付けられたかを知っているが、Outcome評価者はそれを知らずにOutcomeを評価する方法である。（はじめてトライアルシートより（南郷医師のHPより））
② 解析方法はITT(intention to treat)か？
　→ITTが（ されている　・　されていない ）

STEP3-3　論文で見いだされた結果の評価
Outcomeについて、以下の値を確認する
【① 治療効果の有無； P値を確認する】
1）Primary outcome
　心血管イベントによる死亡またはうっ血性心不全による再入院
　介入群23/160，対照群34/160．p＝0.03
2）Secondary outcome
　うっ血性心不全による再入院または心不全の治療薬変更が必要になった
　介入群26/160，対照群36/160．p＝0.048
すべての死亡率
　介入群17/160，対照群17/160．p＝0.99
3) Component events
　心血管イベントによる死亡
　介入群7/160，対照群11/160．p＝0.36
　うっ血性心不全による緊急入院
　介入群19/160，対照群29/160．p＝0.04
　心不全の治療薬変更が必要になったケース
　介入群7/160，対照群10/160．p＝0.44

【②治療効果の大きさ；比の指標と差の指標を確認する】
●RR(あるいはHR・OR)を確認する
●ARRとNNTを計算する
　※P値で有意差が出たものについて計算
1）Primary outcome
　心血管イベントによる死亡またはうっ血性心不全による再入院
　HR＝0.55(95% CI, 0.32 to 0.95)
　ARR=CER—EER＝34/160-23/160=11/160=0.069
　NNT=1/ARR=1/0.069=15
2）Secondary outcome
　うっ血性心不全による再入院または心不全の治療薬変更が必要になった
　HR＝0.60(95% CI, 0.36 to 0.997)
　ARR=CER—EER＝36/160-26/160=10/160=0.063
　NNT=1/ARR=1/0.063=16
3) Component events
　うっ血性心不全による緊急入院
　HR＝0.53(95% CI, 0.30 to 0.96)
　ARR=CER—EER＝29/160-19/160=10/160=0.063
　NNT=1/ARR=1/0.063=16

【③治療効果のゆらぎ；信頼区間を確認する】
　②参照

STEP4　患者への適用
【①論文の患者と、目の前の患者が、結果が適用できないほど異なっていないか？】
　年齢、心不全の重症度は同等。
　第一にアゾセミドの初期投与量について。本研究では30〜60mg/dayであるが本症例では120mg/dayと異なる。しかし、Methodsの欄には心不全の症状が安定しないときにアゾセミドを120mg/dayまで増量したとあり、結果が適応できないほどの差はないと考える。
　第二に他の内服薬変更歴について。本研究の除外基準には「ランダム割付する前1ヶ月以内の心血管系内服薬変更歴」が組み込まれている。本症例は、ループ利尿薬変更前にACE阻害薬を導入したり、Ca拮抗薬を中止したりしている点で除外基準に当てはまる。しかし、この除外基準はループ利尿薬の差を正確に調べるための基準であることが予想され、本症例への適応に関して大きな問題はないと考える。

【②治療そのものは忠実に実行可能か？】
＜最安価を採用した場合＞
　アゾセミド（アゾセミド錠）60mg×2T＝34.8円
　フロセミド（フロセミド錠）40mg×2T＝12.6円
＜当院の場合＞
　アゾセミド（ダイアート錠）30mg×4T＝83.6円
　フロセミド（フロセミド錠）40mg×2T＝12.6円
　アゾセミドを使用することで薬価が3〜7倍となる。また添付文書上、ダイアートの最大投与量は60mg/dayであり、120mg/dayの使用は保険をきられる可能性がある。

【③重要なアウトカムはコストや害を含めて全て評価されたか？】
コストは上記の通り。副作用は下記。

　1年以内の低K血症がアゾセミド群で多いように見えるが、P値は計算されていない。副作用の発生率については差がないのかどうかわからない。
アウトカムについて。本研究によって、「2年以内のうっ血性心不全による緊急入院or心血管イベントによる死亡」がアゾセミド群で低くなることが示された。しかし、フォローアップ期間は最低2年間と短く長期的な予後については不明である。また、心血管イベントによる\\\\死亡率のみでの比較や総死亡率のみでの比較では有意差は出ておらず、生命予後に関する結果も不明である。
また、本研究は参加者（患者）と介入実施者（医師）の盲検化のなされていないPROBE法によるRCTである。Primary endpointにも含まれる「うっ血性心不全による緊急入院」やSecondary endpointにある「心不全治療薬の変更」については、介入実施者が恣意的に操作することも可能である。したがって今回のアウトカムは低めに見積もった方が良い。
デメリットについて。副作用に関する両群の比較は十分になされておらず、アゾセミドを使用することで薬価は3〜7倍となる。また保険上、使用できる容量にも上限がありそうである。
以上の考察より、アゾセミド投与のメリットは本研究で著者が主張するほど大きくないが、デメリットである薬価が患者にとって些細な問題で、かつ保険上使用可能な容量であれば、アゾセミドを使用する価値はあると考える。

【④患者の考え・嗜好はどうなのか？】
理想的には薬価の問題を議論しながら、患者およびご家族と導入について検討する必要がある。しかし、高齢の非医療従事者に以上の考察を共有することは難しい。
そこで、患者の経済状況について推測する。患者はすでに引退したが、同敷地内に居住している長男が患者の妻とともに農家と酪農を営んでいる。医療費は長男からの支出となることが予想される。更別村の農家は作付面積が広く比較的裕福な家庭が多く、経済的な問題は少ないことが予想される。
現時点ではアゾセミド120mgを導入して退院しているが、今後は電解質や脱水状況を見ながら容量を調整する必要がある。アゾセミドが60mg以下になるなら、アゾセミドを継続しても良いと考える。アゾセミドが60mgを上回る状態が続くのであれば保険適用外になるため、一部かすべてをフロセミドに変更する。その際はもちろん本人およびご家族に説明し合意形成する必要がある。

【開催日】
2016年11月9日（水）

－文献名－
Torben Bjerregaard Larsen, Flemming Skjøth, Peter Brønnum Nielsen, Jette Nordstrøm Kjældgaard, Gregory Y H Lip.
Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. BMJ 2016; 353

－要約－
Objective
　抗凝固薬を初めて開始する心房細動の患者さんで、ダビガトラン（プラザキサ）、リバーロキサバン（イグザレルト）、アピキサバン（エリキュース）といったNOACsの有効性や安全性をワーファリンと比較した。

Design
　観察的全国コホート研究

Setting
　3つのデンマークの全国データベース、2011年8月から2015年10月

Participants
　61,678人の経口抗凝固薬を初めて処方された非弁膜症性心房細動の患者で、弁膜症性心房細動や静脈血栓症の既往がない患者。治療の選択はワーファリン(n=35,436、57%)、ダビガトラン 150mg (n=12,701、21%)、リバーロキサバン 20mg (n=7,129、12%)、アピキサバン 5mg (n=6,349、10%)に分けられた。

Main outcome measures
　虚血性脳梗塞、虚血性脳梗塞もしくは全身性塞栓症の合計、死亡、虚血性脳梗塞もしくは全身性塞栓症もしくは死亡の合計を有効性の結果と定義した。安全性の結果はあらゆる出血、脳内出血、大出血とした。

Results
　分析を虚血性脳梗塞に限定すると、NOACsはワーファリンと有意差はなかった。1年のフォローの中では、リバーロキサバンはワーファリンと比べて虚血性脳梗塞と全身性塞栓症の年間発症率の減少（それぞれ3.0%と3.3%）と関連していた。ハザード比は0.83（95%信頼区間は0.69-0.99）。ダビガトランとアピキサバン（それぞれ年間2.8%と4.9%）のハザード比はワーファリンと比べて有意差はなかった。年間死亡率はアピキサバン(5.2%)とダビガトラン(2.7%)（それぞれ0.65,0.56-0.75、0.63,0.48-0.82）とワーファリン(8.5%)と比較して有意に低かったが、リバーロキサバン(7.7%)は有意差がなかった。あらゆる出血の組み合わされたエンドポイントでは、アピキサバン(3.3%)とダビガトラン(2.4%)（0.62,0.51-0.74）とワーファリン(5.0%)と比較して有意に低かった。ワーファリンとリバーロキサバンの年間の出血率（5.3%）は同じであった。

Conclusion
　通常の診療では、すべてのNOACsがワーファリンと比べて安全性も有効性も代替できるものであると考える。虚血性脳梗塞についてはNOACsとワーファリンに有意差を認めなかった。死亡率、あらゆる出血、大出血に関してはワーファリンと比較して、アピキサバンとダビガトランが有意に低かった。

－考察とディスカッション－
　この文献を読んで、NOACsについての知識が増えて、これらの薬剤が自分の中でより身近に感じられるようになった。
　今後も新しい薬剤の処方は躊躇すると思われるが、その有効性と安全性を調べて、使いこなせるようにしていきたい。

【ディスカッション】
　1.みなさんはNOACsを新規に処方する際に躊躇することはありませんでしたか？
　（使いこなしている方は気持ちの変遷などがあれば教えてください。）
　2. 新しい薬剤の知識をどのようにして手に入れていますか？

【開催日】
　2016年11月2日（水）

－文献名－
Sonal Singh, Yoon K Loke, Paul L Enright, Curt D Furberg. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011;342:d3215

－要約－
目的
　COPDの症状改善を目的としたチオトロピウム噴霧吸入の、長期使用と死亡リスクの関連について系統的に分析

情報源
Medline, Embase, the pharmaceutical company clinical trials register, the US Food and Drug Administration website, and ClinicalTrials.gov for randomised controlled trials from inception to July 2010

研究の選択
　チオトロピウム噴霧吸入とプラセボをCOPDに対して用いたRCTであり、30日以上治療を行う死亡のデータが報告されている研究を選択。全死亡の相対リスクはa fixed effect meta-analysisを用いて見積もり、不均一性はI2 statisticで評価

結果
・inclusion：５つのRCT
・全体：チオトロピウム噴霧吸入は死亡率の有意な上昇と関連
　90/3686 v 47/2836; relative risk 1.52, 1.06 to 2.16; P=0.02; I2=0%
・容量別：5μg・10μgともに死亡リスク上昇と関連
　5µg(1.46,1.01 to 2.10; P=0.04; I2=0%)、10 µg (2.15, 1.03 to 4.51;P=0.04;I2=9%)
・感度分析：全体的な概算は実質的に変わりなかった。
　　random effects modelを用いた場合(1.45, 1.02 to 2.07; P=0.04)
　　1年間の追跡を行った３つの研究に限定した場合(1.50, 1.05 to 2.15)
　　別の１つの研究データを追加した場合(1.42, 1.01 to 2.00)
・NNT(5㎍)：124
　１年間の追跡を行った研究のコントロール群のイベント発生率を基準に考えると、124人の噴霧治療により年間１人の死亡が発生

結論
　このメタアナリシスは、規制機関による安全性の懸念を説明し、チオトロピウム噴霧吸入による52%の死亡リスク上昇を示唆する。

－考察とディスカッション－
DynaMedには下記の記載があります
———————————————————————————————-
inhaled long-acting anticholinergics
◆tiotropium 18 mcg via DPI (Spiriva HandiHaler) once daily – decreases exacerbations and improves quality of life in patients with COPD (GOLD Evidence A; level 1 [likely reliable] evidence)
◆tiotropium via soft mist inhaler (Spiriva Respimat) may increase risk of death in patients with COPD (level 2 [mid-level] evidence) while tiotropium via HandiHaler dry powder inhaler does not appear to increase risk for cardiovascular events or mortality in patients with COPD(level 2 [mid-level] evidence)
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各サイトでは、噴霧吸入は使用していますか？
すでに上記のような研究結果をもとに診療の工夫をしていることはありますか？

【開催日】
　2016年10月19日（水）

STEP1　臨床患者に即したPI(E)CO
【評価を行った日付】
　2016年9月4日
【臨床状況のサマリー】
　60歳女性
　転居に伴い当院を利用し始めた。
　膀胱炎の既往多数。前医で処方されたLVFXを有症状時に頓服していた。
　下腹部痛、残尿感、頻尿があり、LVFX内服したが改善しない。
　経過中の発熱なし。院内の尿検査では細菌尿、膿尿みとめており、膀胱炎と診断される。尿培養からはE.coli(R to LVFX)が検出された。CCL内服で治癒したが、膀胱炎を繰り返す既往があり、抗生剤を持っていないと心配と話している。
　患者に説明をするうえで、「膀胱炎は抗生剤がなくても治癒する」は本当か、を調べたい。

　　P；膀胱炎の女性
　　I(E)；抗生剤を使用する
　　C；抗生剤を使用しない
　　O；治療成績に差がない

STEP2　検索して見つけた文献の名前
【見つけた論文】
検索したエンジン；NEJMのClinical practiceからの孫引き
見つけた論文；T C M Christiaens. Randomised controlled trial of furantoin versus placebo in the treatment of uncomplicated urinary tract infection in adult women; British Journal of General Practice. 2002 Sep; 52(482): 729–734.

STEP3；論文の評価
STEP3-1.論文のPECOは患者のPECOと合致するか？
　P；単純性の下部尿路感染症を疑う症状(急性排尿障害、頻尿、尿意切迫)と膿尿をみとめる15-54歳の非妊娠女性
　I(E)；ニトロフラントイン(日本未発売)100mg 4T4x 3日間
　C；プラセボ 4T4x 3日間
　O；症状と細菌尿の消失・改善
　→患者のPECOと　(合致する　・　多少異なるがOK　・　大きく異なるため不適切)

STEP3-2　論文の研究デザインの評価；内的妥当性の評価
①研究方法がRCTになっているか？隠蔽化と盲検化はされているか？
　→ランダム割り付けが　（　されている　・　　されていない　）
　→隠蔽化が　　　　　　（　されている　・　　されていない　・　記載なし ）
　→盲検化が　　　　　　（　されている　・　　されていない　）
　実際のTableで介入群と対照群は同じような集団になっているか？
　　→（　なっている　・　なっていない　・　記載なし　）
② 解析方法はITT(intention to treat)か？
　→ITTが　（ されている　・　されていない ）

STEP3-3　論文で見いだされた結果の評価
Outcomeについて、以下の値を確認する
【① 治療効果の有無； P値を確認する】

【②治療効果の大きさ；比の指標と差の指標を確認する】
●RR(あるいはHR・OR)を確認する
　＜table1＞
　　Day3 RR1.35, Day7 RR1.7
　＜table3＞
　　Day3 bacteriology: RR3.89, symptom: RR1.54
　　Day7 bacteriology: RR1.5, symptom: RR1.78
●ARRとNNTを計算する
　＜table1＞
　　Day3 ARR0.175 NNT5.7,
　　Day7 ARR 0.31 NNT3.2
　＜table3＞
　　Day3 bacteriology: ARR0.535 NNT1.9, symptom: ARR0.28 NNT3.5
　　Day7 bacteriology: ARR0.256 NNT4, symptom: ARR0.24 NNT4

【③治療効果のゆらぎ；信頼区間を確認する】
　①参照

STEP4　患者への適用
【①エビデンスの視点】
●論文の患者と、目の前の患者が、結果が適用できないほど異なっていないか？
　年齢は60歳であり、研究対象である15歳〜54歳からは外れる。除外基準である発熱や、既知の腎臓・尿路疾患はない。糖尿病を含めた易感染性疾患はない。今回の膀胱炎はCCL内服で治癒しており、次回の膀胱炎は「再発」になるかどうかはまだ不明である。産婦人科疾患の検索はされてない。
また、ニトロフラントインは本邦では発売されていないが、海外では膀胱炎の第一選択薬にもなっており、一般的な抗生剤治療と考える。

●内的妥当性の問題点は？(STEP3の結果のサマリー)
　研究はランダム化、隠蔽化、盲検化されているが、割付された2群間の特徴についての比較はなされていない。
　本研究の着目すべき点は、P<0.05と有意差をもって示されたのは臨床学的UTIの7日目の症状改善と、細菌学的UTIの3日後の細菌尿の消失だけであることだ。NNTはいずれも一桁ではあるが、プラセボ群であっても症状や細菌尿の改善症例があることがわかった。

【②臨床セッティングの視点】
●治療そのものは忠実に実行可能か？
　無治療で経過を見ることは、患者の医療機関へのアクセスの良さを考えれば可能だが、明らかな有意差がないだけで抗生剤治療群の方が症状の改善・細菌尿の改善の全てにおいて勝っていた。自然治癒することがある、というのは情報提供にはなるが、強く勧められるものではないと考える。
　生活指導としては、本研究では、「水分をしっかりとること」を両群で行っており、実行可能と考える。

●重要なアウトカムはコストや害を含めて全て評価されたか？
　3日間の観察機関の中で、プラセボ群で腎盂腎炎を疑われた人が1人、症状悪化が5人。7日間の観察機関の中で　5人の症状悪化がいた。経過が横ばいでだけでなく、増悪する可能性があることも考慮するべきである。また、抗生剤の副反応に関しての評価はなかった。

【③使う者の経験の視点】
●これまでのその治療に対する経験はどうか？
　外来で経過観察を勧めたことはないが、「経過観察したけど治らないから受診した」「実際に治った経験がある」という患者には会ったことがある。

●自分の熟達度から実行は可能だろうか？
　耐性菌の問題、抗生剤へのアレルギーなどの問題など、経過観察の適応となる症例は限られそうだ。

【④患者の考え・嗜好の視点】
●illness/contextの観点からは治療は行うべきか？あるいはillness/contextを更に確認するべきか？
　患者は抗生剤の頓服で膀胱刺激症状(おそらく膀胱炎)の治療をしてきた経験がある。膀胱炎の診断は患者の主観でも十分であると言われているが、本患者は抗生剤の内服方法への教育も必要であり、自宅に置き薬として抗生剤を常備することは望ましくない。
　しかし、情報提供として、臨床学的にも細菌学的にもUTIの症状変化は3日目までの抗生剤の優位性はないということから、頓服で自宅に薬がなくても、受診できるときに受診する、という方針をお勧めできるかもしれない。

【開催日】
2016年9月14日（水）

－文献名－
Y Asai MD MSc, A Baibergenova MD PhD, et al. Management of acne: Canadian clinical practice guideline. Canadian Medical Association Journal. 2016, 188(2) : 118-126

－要約－
Introduction
・ニキビは12-24歳の85%が経験する
・精神的ストレスや瘢痕をもたらしQOLを低下させる恐れがある
・ニキビの性状は複数の段階に分けられる（Figure 1）
・前回のカナダのガイドラインは2000年のもの
　→エビデンスに従った新しい指針が必要
・3つのカテゴリーに関して記載していく
　A：comedonal acne（面皰）
　　- closed comedones（閉鎖面皰）：白色
　　- open comedones（開放面皰）：grey–white
　　　毛孔の完全/部分閉塞と皮脂の貯留による
　B・C：mild­to­moderate papulopustular acne（炎症性座瘡）
　　　　表層の炎症が見られる
　D・E：severe acne
　　　膿疱や結節を伴い、深く組織障害を起こす
　　　レアなタイプ：conglobate acne（集簇性座瘡）

＜GLの対象でないもの＞
neonatal, infantile and late­onset acne; acne fulminans; acne inversa (hidradenitis suppurativa); and acne variants such as gram­negative folliculitis, rosacea, demodicidosis, pustular vasculitis, mechanical acne, oil or tar acne, and chloracne.

・European evidence-based guideline for the treatment of acne (2012)（ES3）に内容を合わせるようにしている
　※2016も出ているようですが有料

Method
・Guideline panel composition
　運営委員会（C.L. and J. Tan）が選抜　他には地域の代表や疫学と皮膚科のエキスパート（Y.A. and A.B.）も
・Guideline development
　AGREE IIに準拠　適応についてはADAPTE frameworkに従う
　2007〜2013年のシステマティックレビューの中から5つ選抜（ES3とマレーシアのは質が高い）
　2010.3〜2013.3の文献を検索した　出版前に追加で2015.7までの文献を調べた
　クライテリアに合致したものを2人のレビューアー（Y.A. and A.B.）が評価
　Grade A, B, Cに評価しエビデンスレベル1-4を決めた
　出てきた推奨をパネルディスカッションした
　blinded online Delphi processで決定
・Stakeholder review
・Mitigation of competing interests
　Valeant, Galderma, Cipher, Bayer and Mylanの援助あり
　バイアスを受けないよう工夫した

Recommendations
・アルゴリズム（Figure 2）を掲載
・full guidelineはAppendix 4参照
・面皰のみに関するエビデンスはなかったため、軽症の炎症性座瘡の結果を元にしている

◎comedonal acne
外用薬が基本
・レチノイド（一般名 アダパレン，商品名ディフェリンゲル）
　　・benzoyl peroxide（BPO）：過酸化ベンゾイル（商品名： ベピオゲル）
　※カナダではOCTとして販売
・レチノイド＋BPOまたはクリンダマイシン

乾燥肌や刺激に弱い肌にはクリームやローションを
脂っぽい肌にはゲルを

効果不良の場合、女性では経口避妊薬の併用も検討する

◎mild­to­moderate papulopustular acne（限局性）
・BPO単独
・レチノイド
・併用

◎severe acne
・経口抗菌薬の併用
　テトラサイクリンorドキシサイクリンを推奨
　ミノサイクリンはdrug-induced lupusやhepatitisのリスクが上がる
　ただし耐性菌の誘導には気をつけなければならない
・女性の場合は経口避妊薬の併用も検討
・経口イソトレチノイン（日本では未承認）
　催奇形性があるので避妊を！

Implementation
5年以内に改定する予定

Gaps in knowledge
・体幹の座瘡への有効性のエビデンスがない
・minimal effect sizeがはっきりしない
・座瘡の重症度の国際的標準が決まっていない
・QOL低下に対する補助療法（心理療法など）の知見がない
・耐性菌を防ぐために抗菌薬内服期間をどれくらいにすればいいのか決まっていない
・よく使われている治療（erythromycin–tretinoin、spironolactone、isotretinoin）の効果

Conclusion
早期発見、早期治療により、瘢痕などの後遺症を防げる。

【開催日】
　2016年9月7日（水）

－文献名－
Børge G. Nordestgaard. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points—a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. European Heart Journal (2016) 37, 1944–1958

－要約－
【目的】
　空腹時脂質データよりも随時脂質データの臨床への影響の批判的評価と、空腹時と随時脂質データ異常値の検査報告に関するガイダンスの提供のため

【方法・結果】
　空腹時と随時の脂質を比較した多量の観察データは、食後1−６時間で臨床的に重大な変化を認めなかった（TG＋26mg/dl, 総Cho-8mg/dl, LDL＋8mg/dl,計算で求めたremnant Cho-8mg/dl, 計算で求めたnon-HDL-Cho, HDL, apoproteinA1,apoproteinB, Lipoproteinは差はなし）。更に空腹時と随時で脂質濃度は時間経過に応じて同様に変化し、心血管病の予測は同等であった。患者の脂質検査に対するコンプライアンスを改善するため、TG＞440mg/dlを超えることを想定しない限り、随時脂質のデータを使用することを推奨する。随時脂質の異常値の範囲は、TG＞175, 総Cho>190, LDL>115,計算で求めたremnant Cho>35, 計算で求めたnon-HDL-Cho>150, HDL<40, apoproteinA1<125,apoproteinB>100, Lipoprotein>50。空腹時脂質の異常値の範囲はTG＞150で、生命に危険を及ぼすパニック値は、膵炎のリスクとしてTG>880、ホモ家族性脂質異常症としてLDL>500, ヘテロ家族性脂質異常症としてLDL>190, 高い心血管疾患リスクとしてのLipoprotein>150であった。

【結論】
　私たちは、随時血液（非空腹時）での脂質の血液検査を推奨した。検査室からの報告として望ましい検査値のカットオフ範囲が示された。空腹時脂質と随時脂質は双方が補い合うべきであり、どちらか一方という訳ではない。

【開催日】
　2016年9月7日（水）

－文献名－
Fasting time and lipid levels in acommunity-based population A cross-sectionai study. Arch Intern Med. 2012;172(22):1707-1710.

－要約－
【背景】
　現在のガイドラインでは脂質測定は空腹時（最終食事から8時間はあけて）に行うように推奨しているが、最近の研究では非空腹時の脂質は食事の影響はほとんどうけないどころか、随時の方が心血管アウトカムを予測するのではないかと考えられている。この研究の目的は空腹時間と脂質測定値の関係を調査することである。

【方法】
　空腹期間（時間単位）と脂質測定値を含んだ検査値を調査したCross-sectional研究が、2011年中の6ヶ月間に大規模な住民レベルのコホートで行われた。データは、カナダのカルガリーにある人口140万人を包括する検査データセンターで抽出された。
　プライマリアウトカムは、HDLコレステロール値とLDLコレステロール値、総コレステロール、中性脂肪の測定値で空腹後1時間から16時間までが調査された。個別の年齢調整などは行い、それぞれの空腹時間毎に平均脂質測定値が評価され線型モデルを用いて評価した。

【結果】
　合計20万9180人（11万1048人が男性、98132人が女性）が組み入れられた。平均のT-Cho・HDL-Cは空腹時間によっても差はほとんど見られなかった。平均の算出LDL値はグループ間で10%程度異なっており、平均中性脂肪は20%程度の差を認めた。

【結論】
　住民レベルの横断研究では、空腹時血糖と脂質測定値にはほとんど差は認められなかった。おそらく脂質測定をルーチンで空腹時に行う必要は無いだろう。

－考察とディスカッション－
　脂質検査を空腹で行う必要性については絶食時間に関わらず総コレステロールとHDLに関しては2%未満、LDL値の変化については10%未満、TGの変化については20%未満の範囲ということであった。最近は高脂血症の治療について一次予防の段階で内服治療になることは多くない。一次予防の患者さんに対しては変化率を知った上で大きな差が出るわけでもなさそうなので空腹での採血を推奨しなくてもいいのではないかと感じた。中性脂肪については余程高値でないと介入もしないのでこちらについても空腹である必要はないかと感じた。二次予防患者さんについては、個別の基礎疾患や合併症の交絡を排除しているかは不明であったこともあり、今回の文献だけで二次予防や薬の効果判定のためでの空腹採血を変更するだけの材料にはならないと感じた。

ディスカッション
　・みなさんは空腹時採血を行っていますか？それはどうしてですか？
　・この文献を読んで何か行動は変わりますか？

【開催日】
　2016年8日24日（水）